週末醫學故事：免疫療法的背後，是百年醫學奮鬥史 | Heho健康
免疫療法的概念興起，好像也就是這幾年的事而已，國際大藥廠紛紛在爭搶的免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑制劑、熱議的CAR-T療法，讓大眾把視線聚焦到這種潛力無限的「新興」療法上。
其實，免疫療法並不是什麼「新興」的概念，在癌症的治療史上，免疫療法已經有百年以上的經驗基礎，實際上，應該是免疫療法而不是放療，才是第一個「非手術」的癌症療法。
初生之犢William Coley
1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17歲少女，在旅行中，意外弄傷了手臂，沒過幾週，她受傷的手開始腫脹，而且異常的疼痛難忍，於是只好來到醫院求診。為她看診的醫生名叫William Coley，1888年才從耶魯大學畢業，之後在哈佛醫學院進修，同時在醫院做實習外科醫生，1890年，他才剛剛開始在紐約癌症醫院（後來的紀念史隆·凱特琳癌症研究中心，MSKCC）開設門診。也就是說，Elizabeth可以算是Coley執業以來的第一批病人。
Elizabeth腫脹疼痛的症狀，看起來很像是外傷感染了，於是Coley給她做了個病理檢查。檢查結果卻出人意料之外，Elizabeth的手臂並非感染，而是患上了軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma, STS），而且腫瘤已經侵襲到骨骼了。
在那個放療化療都沒出現的年代，這就是絕症，除了手術截肢毫無辦法，Coley截掉了Elizabeth的右前臂，試圖阻止癌症擴散，然而為時已晚，已經無力回天，一個月之內，癌症腫瘤就擴散到肺部、肝臟和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睜睜看著Elizabeth在痛苦中慢慢死去。
對於一個初出茅廬的醫生來說，親眼看著病人悲慘死去不可謂打擊不大，這也讓Coley堅定了尋找新肉瘤療法的決心。
不過，當時Coley的行醫經驗尚未十分豐富，而且19世紀對於癌症治療的研究還十分初級，因此，Coley決定先從文獻中找線索。他找出了過去15年的醫院病例檔案，想看看其他醫生是怎麼處理肉瘤的。
丹毒可以治療肉瘤？
天下無難事，只怕有心人，沒想到還真的給Coley找到一個特殊的案例。有一個名叫Fred Stein的德國裔肉瘤患者，他的腫瘤長在脖子上，很難用手術處理，本來醫生們都已經放棄了，可是在他偶然得了丹毒後，腫瘤居然逐漸消失了！
不過當時，這個個案已經過去7年了，也不知道這位患者後來怎麼樣了。為了追根究底，Coley竟然來到當時德國人普遍居住的紐約市曼哈頓下東區，挨家挨戶敲門尋找這個脖子上應該有疤的Stein，最後還真給他找到了Fred Stein，而且Fred Stein健健康康，沒有癌症！
除了Stein，Coley還找到了47例類似的病例，而且查找以前的文獻資料，他還發現，在1853年和1866年，都曾經有學者發現類似的感染令患者腫瘤消退的病例 。
這麼多的相似病例，讓Coley有了一個相當大膽的想法：如果感染能令腫瘤消退，我們是不是可以故意製造感染，來治療癌症呢？
要知道，丹毒如果沒有控制好是很容易致命的，但是Coley吃了熊心豹子膽，竟然就這樣秉著實驗精神，直接給肉瘤的患者注射活的化膿鏈球菌（HEHO君小murmur：這種草菅人命的行為請臨床醫師不要輕易效法，現代醫學場域有一個地方叫實驗室，請在那裡揮灑你的創意，而不是在你的病人身上）。
不過，Coley的運氣真的不是普通的好，他的第一個實驗對象，是一個已經病得無藥可救的義大利人Zola，他的肉瘤長在喉嚨裡，別說吃飯了，呼吸都困難。
在使用不同劑量反覆注射化膿鏈球菌後，Zola「終於」患上了致命的丹毒，但是同時，他的腫瘤在24小時之內就開始縮小，最終痊癒了！
Coley毒素
在這之後的2年裡，Coley又用類似的方法，治好了十多名患者。為了更安全，還改進了配方，使用了死的的鏈球菌和沙門氏菌誘導感染，也就是「Coley毒素」。
但是，Coley毒素是怎麼治好患者的呢？其實Coley自己也不太明白，19世紀90年代，科學家才剛剛開始接觸到「免疫」這個概念，不只Coley，那個時代也沒有一個醫生能把「免疫」的概念解釋清楚。
而且，Coley在治療的時候，為了引發一定的感染又不至於殺死患者，注射細菌的劑量和次數都是隨用隨調的，效果也不確定，這種治療方式實在是很不規範，而且幸運之星也不是永遠跟著他，Coley其實用這種方式醫死了2個病人。
不入流的治療方式
所以1893年，Coley公佈研究成果的時候，學界都是抱著看「蒙古大夫的小偏方」的心態去看待他的成果，美國癌症協會（American Cancer Society）毫不客氣地質疑道，「我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。」
還沒等Coley證明自己，1901年放射治療出現了，放療可是有證據證明，能夠讓癌症患者好轉的。有數據背書，科學家以及醫生們都一窩蜂跑去研究放療了。
當時反對Coley毒素最厲害的人叫James Ewing，就是伊文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma）的發現者，他也是放療的忠實擁護者。1910年，他來到Coley所在的MSKCC醫院，在他的帶領下，MSKCC的放療，也得以發芽茁壯。
可想而知，在Ewing手下工作的Coley，晚年並不會太好過。Ewing管理MSKCC醫院期間，整個MSKCC醫院都不被允許使用Coley毒素，Ewing建立的癌症登記系統，甚至直接拒絕登記Coley的病人，因為在他們的認知裡頭，能夠被Coley毒素治癒的患者，那絕對是誤診了。一直到1936年Coley去世時，Coley毒素都沒有獲得學界的認可。
Coley的一對子女繼續推行Coley毒素
所幸，Coley毒素並沒有因為Coley的逝世而消失，他還有一對兒女，分別以不同的方式繼承了父親的研究。
Coley的兒子Bradley也是在MSKCC醫院工作的醫生，他延續了Coley毒素療法的臨床研究。20世紀40、50年代，小Coley用Coley毒素治癒了不少病人，有的病人甚至到直到今天還活著。
然而，這對父子在學術路上的故事簡直是一模一樣，老Coley遇見了放療，小Coley則是遇到了化療。
二戰期間，美國開展了化學武器計劃，計劃中一個科學家叫做Cornelius Rhoads，他發現芥子氣具有治療癌症的潛力，這之後便是大家熟悉的「化療」的出現，因為化療跟放療一樣，治療癌症的效果強大，而且過程可以標準化、結果也可以預測，所以當時的科學家又全部去研究化療了。
更悲劇的是，就像放療擁戴者James Ewing之後掌管了MSKCC醫院一樣，化療發明者Cornelius Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大權。於是，「偏方」Coley毒素繼續乏人問津，等到小Coley退休，Coley毒素就再也沒人使用了。
巾幗不讓鬚眉的Coley女兒Helen
別擔心，Coley家還有最後一張王牌－老Coley的女兒Helen。Helen並不是醫生，甚至也不是學生命科學的。她只是在整理父親的手稿時，認為老Coley加小Coley用一輩子時間來使用的「Coley毒素」，治癒的患者數量不少，這麼多的成功案例，如果全用只誤診來解釋，也未免太牽強了。
Helen不懂醫學，但跟老Coley當年一樣有著「天下無難事，只怕有心人」的執著，她直接拿著整理好的父親的科研資料，到當時學術權威的辦公室裡推廣Coley毒素。Helen既不學醫，還是個女性，在那個時代要受到多少歧視，這個我們都不必贅述了。於是，先是放療時代的James Ewing，後是化療時代的Cornelius Rhoads，都把Helen拒之門外。
癌症研究所成立
既然大家都不支持，那就自己來吧！於是，1953年，Helen拿著2000美元的贊助，成立了現在鼎鼎有名的癌症研究所Cancer Research Institute（CRI），專門來研究癌症免疫學。
說句後話，後來CRI在近代的免疫學研究上，有著超級重量級的地位，現在到CRI的首頁上，還可以看到它們的座右銘－Save more lives by fueling the discovery and development of powerful immunotherapies for All Types of Cancer. （透過推動和發展強大的免疫療法，治療所有類型的癌症，挽救更多生命）
不過，在CRI成立最初那段日子裡，並沒有現在那麼風光。回到1953年，大家對於免疫系統還是一知半解，才剛剛知道好像有抗原、抗體之類的東西，那時候T細胞連個名字都沒有，所以，用Coley毒素治療癌症病人，依舊是個沒法量化，也說不出道理的方案。
屋漏偏逢連夜雨，1965年，美國癌症協會把Coley毒素列入「未經證實的癌症治療方法」，這等同於官方宣布，說CRI進行的研究工作是在騙人的。
現代腫瘤免疫學之父帶來了轉機
不過，20世紀60年代尾巴，Helen遇到了Lloyd J. Old，轉機從此開始。Lloyd J. Old在1958年來到MSKCC醫院開始學術生涯，1959年就造出了鼎鼎有名的卡介苗（BCG），論文登在《Nature》上。
卡介苗主要就是由死亡的結核桿菌構成，Lloyd J. Old發現，注射了卡介苗的動物對腫瘤生長有更強的抵抗力。這個治病的邏輯，其實跟Coley毒素是有點像的。
Lloyd J. Old在學術上成果豐碩，被國際稱為「現代腫瘤免疫學之父」。有了這樣一位有份量的科學家的支持，Helen的工作順利了很多，癌症免疫學的發展逐漸步入正軌，越來越多的年輕學者投入了這個領域，並在接下來的幾十年裡拿出了耀眼的成績。
CTLA-4打響免疫檢查點抑制劑第一炮
1996年，科學家James Allison在《Science》雜誌上發表了一篇論文，他們首次證實，用抗體阻斷T細胞表面CTLA-4受體的作用能夠治療小鼠體內的腫瘤，Allison把這個治療邏輯叫做「免疫檢查點阻斷」。
當時，人們普遍認為CTLA-4只是T細胞表面的一種普通的免疫功能調節蛋白，Allison的論文發表之後，願意將他的研究成果商業化的醫藥公司也不多，畢竟，在歷史的關鍵時刻當下，有誰可以料得到，這正是癌症治療進入下一頁的時刻呢。
不過，別具慧眼的Medarex在1999年拿下了CTLA-4抗體的專利，並在2000年，就讓世界見識到了免疫治療的臨床潛力。2009年，Medarex被必治妥施貴寶（BMS）收購，腫瘤免疫藥物的研發，從此進入了猛烈噴發的快速成長期。
2011年，CTLA-4抗體終於有了一個正式名稱－Yervoy（ipilimumab），並且通過了FDA嚴格審批的臨床試驗。ipilimumab誕生之後，學界終於終於，才真的意識到免疫檢查點抑製劑的威力，開始尋找CTAL-4之外的其他可用靶點。於是，接下來就進入了現在最紅的PD-1時代。
當代：PD-1的時代
1992年，日本教授本庶佑的團隊發現了PD-1蛋白，PD-1的機制和CTLA-4略有不同，它的相應配體是位於癌細胞上。研究團隊隨後證明 ，PD-1 是 T 細胞上抑制受體，在腫瘤逃避機制中扮演關鍵角色。
2001 年首度有研究指出，透過抑制劑阻斷 PD-1 和 PD-L1 結合的分子機轉，將能避免腫瘤細胞逃脫免疫 T 細胞的攻擊，達到治療癌症的效果。接著2008 年開始第一個臨床試驗，直到 2014 年 PD-1 抑制劑 Opdivo（nivolumab）與 Keytruda（pembrolizumab）分別獲得美國FDA批准上市，PD-1 抑制劑引領了一股癌症免疫療法的新浪潮。
近年來，免疫療法的臨床進展非常快速，截至目前，就有 6 種免疫檢查點抑制劑藥物，獲得美國 FDA 批准上市，核可的適應症多達十多種癌症，可望為癌症患者帶來新契機。