【述评】重视卒中后远隔脑区继发性损害与认知障碍
文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(5) : 429-433
作者：蔡远贵 曾进胜
摘要
卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）严重影响患者神经功能恢复和生存质量，其发生机制、临床评估和干预已成为国内外卒中研究的热点。大量研究结果证实卒中后缺血未波及的认知相关脑区继发性损害是造成PSCI的机制之一。在啮齿类动物中发现这些远隔认知相关脑区β-淀粉样蛋白沉积和神经元丢失参与认知障碍的发生，减轻这些继发性损害可改善认知功能；非人灵长类动物实验研究发现卒中后远隔脑区有神经元丢失，却未发现β-淀粉样蛋白沉积；临床影像学研究也发现这些远隔脑区的继发性损害与认知功能的关联性，但与β-淀粉样蛋白沉积的关系并不明确。由于远隔脑区继发性损害发生时间相对较晚，且有更宽的治疗时间窗，对其行干预保护有望成为PSCI治疗的新靶点，具有重要的临床意义。
卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment， PSCI）是指卒中发生后出现的不同程度认知障碍，可表现为非痴呆性认知障碍和痴呆［1］，严重影响患者的生活质量和生存时间。目前PSCI的发病机制尚未明确。一般认为，卒中病灶大小、部位和卒中发病次数等是决定认知障碍的关键因素，但这并不能解释所有PSCI的发生，尤其是卒中后数月才逐渐出现的迟发性认知障碍。大量动物实验和临床研究结果表明，卒中后远离梗死灶、缺血未波及的认知相关脑区（如丘脑和海马等）继发性神经损害参与认知障碍疾病进程，相关研究进展正日益受到关注。
一、啮齿类动物脑梗死后远隔脑区继发性损害与认知障碍
大量研究证实，啮齿类动物大脑中动脉供血区皮质梗死后，同侧缺血未波及的丘脑、海马、黑质和锥体束等部位发生神经元丢失、星形胶质细胞增生和β-淀粉样蛋白（β-amyloid， Aβ）沉积等病理变化［2, 3, 4］。丘脑和海马是重要的认知相关脑结构。丘脑背内侧核信息输入可增强皮质功能连接，参与注意力、执行能力和工作记忆等认知过程［5, 6］。由于丘脑在认知方面的重要作用，新近有人提出“认知丘脑”（cognitive thalamus）的概念［7］。海马则一直以来被认为是学习记忆的关键脑区。因此这些远隔脑区的继发性损害不仅直接影响感觉运动功能恢复，还可导致认知功能损害。
局部Aβ沉积是啮齿类动物大脑皮质梗死后，丘脑继发性损害的典型病理表现。Aβ通过引起突触功能障碍、神经元凋亡和星形胶质细胞激活等发挥神经毒性作用［8］， 可能是导致丘脑和海马继发性神经元丢失的病理基础，参与认知障碍的发生。有研究发现自噬参与卒中后丘脑处Aβ的生成，使用自噬抑制剂或Aβ形成相关的γ-分泌酶的抑制剂，可减少丘脑Aβ沉积和神经元丢失［9, 10］。Sanchez-Bezanilla等［11］发现小鼠卒中后星形胶质细胞水通道蛋白4（aquaporin 4， AQP4）功能失调可降低Aβ清除效率，引起卒中梗死灶周围、丘脑和海马CA1区Aβ沉积增多，并与小鼠视觉辨别任务障碍相关。因此，PSCI被认为与阿尔茨海默病有类似的发病机制［12］。
除Aβ沉积外，卒中后远隔脑区继发性损害导致认知障碍的机制还涉及多个方面，包括扩散性抑制［13］、线粒体转位蛋白（translocator protein，TSPO）调控的线粒体凋亡途径［14］和丘脑至海马纤维连接异常等［15, 16］，调控这些机制可改善啮齿类动物卒中后认知障碍。但啮齿类动物与人类在神经解剖和生理等方面存在较大差异，其大脑中动脉闭塞后，海马和丘脑损害可能与大脑深动脉的潜在受累相关，不能完全排除缺血性损害因素［17］。因此这些研究结论并不能直接推延至人类。
二、非人灵长类动物脑梗死后远隔脑区继发性损害与认知障碍
Aβ沉积是啮齿类动物脑梗死后远隔继发性损害和认知障碍的病理基础，神经退行病变和脑卒中在病理学和分子机制上相互作用，共同参与认知障碍的发生和发展［12］。但啮齿类动物淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）结构与人类不同，其Aβ生成和代谢过程可能也有差异［18］。关于卒中是否加速脑内Aβ沉积引起认知障碍的临床研究则易受到卒中部位、卒中类型和年龄等因素影响而出现不一致的结论［19, 20］。因此选择与人类脑组织血管结构类似的非人灵长类动物，模拟研究相关机制有着重要意义。在狨猴短暂性大脑中动脉闭塞模型中，脑梗死45 d后并未发现丘脑有Aβ沉积［21］。但狨猴属于无脑回灵长类动物（lissencephalic primate），与人类脑组织结构差异大［22］；仅研究脑梗死后45 d 1个时间点，并不能排除卒中更长时间有Aβ沉积可能。相较于狨猴，食蟹猴有多脑回，其脑结构和血管解剖与人类相似［23］。此外，食蟹猴和人类编码APP的基因具有高度同源性，是研究Aβ病理的良好动物模型［24］。进一步在食蟹猴一侧大脑中动脉闭塞模型中观察到，脑梗死12个月后同侧丘脑和海马神经元减少，胶质细胞增生，但未发现局部有Aβ沉积，且脑脊液和血浆中Aβ水平与对照组相比也无明显升高［25］。提示非人灵长类动物脑梗死后，远隔损害机制与啮齿类有所不同，Aβ沉积可能不参与非人灵长类卒中后认知障碍的病理过程。
三、卒中后远隔部位继发性损害与认知障碍的临床研究
脑部Aβ沉积与PSCI关联性的临床研究尚未得到一致性的结果。早期尸检研究发现，卒中患者脑内存在Aβ沉积， 脑卒中可能促进阿尔茨海默病的发生［26, 27］。但随后的尸检研究未证实脑卒中与脑内Aβ沉积有因果关系［28］。近年来，碳11-匹兹堡复合物B正电子发射断层扫描（carbon 11-labeled Pittsburgh compound B positron emission tomography， 11C-PiB PET）被广泛用于卒中与脑部Aβ沉积的关联性研究。11C-PiB作为Aβ显像剂可动态观察活体人脑Aβ沉积水平。使用11C-PiB PET发现，有Aβ沉积的卒中或短暂性脑缺血发作患者，3年内认知功能下降更为明显［19］。但另一项病例对照研究结果显示，卒中患者和卒中后痴呆患者的脑内Aβ水平与对照组相比无明显差异［29］。使用11C-PiB PET评估卒中后脑内Aβ沉积和分布的随访研究发现，缺血性卒中后18个月内全脑Aβ沉积并不增加［20］。此外，一项长达7年的随访研究结果显示，PSCI患者很少出现脑内Aβ沉积［30］。临床上，PSCI与Aβ沉积关联性研究更倾向于Aβ沉积不是导致PSCI的关键因素，但尚未得到最后确认。临床研究样本较小，存在卒中类型、卒中部位和年龄等异质性因素影响，卒中前存在糖尿病、阿尔茨海默病和脑白质病变等基础疾病，均可能影响研究结论的一致性。有必要扩大样本量、采用更敏感的成像方法和同时检测脑脊液Aβ含量以进一步验证。
有研究者利用MRI结构分析比较发现，PSCI患者出现丘脑继发性萎缩，且与认知障碍相关［31］。通过MRI弥散张量成像技术观察到，局灶性脑梗死患者3个月后的丘脑微结构异常与认知障碍相关［32］。Kuchcinski等［33］使用磁共振R2*MAP技术，检测脑梗死患者丘脑局部铁积累，发现丘脑铁积累与认知障碍相关。而对皮质下梗死患者在卒中后第1、4、12周进行认知评估和结构磁共振成像的研究发现，左半球皮质下梗死患者中，与前额叶、颞叶和运动前区皮质纤维联系的同侧丘脑亚区萎缩和言语记忆障碍有关［34］。这些研究从丘脑整体到亚区，结果均提示卒中后丘脑继发性改变与认知障碍相关。丘脑不仅扮演着解剖学上连接皮质下和皮质区域的中继站角色，与认知功能相关脑区存在纤维联系的亚区还起着重要的认知调节作用。
除丘脑继发性损害外，有研究者用MRI检测大脑中动脉供血区脑梗死患者急性期和2年后的海马损害，使用Rey听觉词语学习测验评估患者认知功能，发现患者同侧海马出现不能用梗死灶大小解释的继发性萎缩，同时伴有认知障碍［13］。该研究纳入对象为老年患者，而老年患者常伴有阿尔茨海默病等神经退行性病变，可直接导致海马萎缩。为排除神经退行性病变等混淆因素，另有研究者观察了年轻卒中患者海马继发性萎缩状况，随访发现左半球卒中患者同侧海马体积进行性缩小，且萎缩体积与视空间记忆受损相关［35］。卒中后海马继发性损害参与认知障碍的发生和发展，对其继发性损害的评估和调控可能成为预测和干预卒中后认知障碍的一个重要方面。
四、展望
脑顺应性是大脑抵抗病理损伤和恢复维持大脑功能的能力，目前认为早发性PSCI主要与卒中病灶特征相关，而迟发性PSCI与脑顺应性下降相关［36］。丘脑和海马等认知相关脑区继发性损害引起神经元丢失，在导致脑结构损伤和功能网络连接异常的同时，降低了脑顺应性。因此卒中后远隔部位继发性损害在一定程度上解释了PSCI特别是迟发性PSCI的发生机制。更值得关注的是，远隔脑区继发性损害发生在卒中后的数天至数周内，有较宽的治疗时间窗，针对继发性损害的治疗有望保护认知相关脑区的结构完整性，同时提高脑可塑性并改善认知功能。加强卒中后远隔部位继发性损害与认知障碍研究，将为认知障碍的防治提供新思路。
参考文献略