阿尔茨海默(AD)新药！礼来向美国FDA提交donanemab上市申请：治疗早期AD，延缓认知功能下降!
来源：本站原创 2021-10-27 01:52
donanemab用于治疗早期阿尔茨海默氏症(AD)，β淀粉样斑块清除越多与认知能力下降程度越低高度相关。
阿尔茨海默氏症-AD（图片来源于：tecake.in）
2021年10月26日讯 /生物谷BIOON/ --礼来（Eli Lilly）近日宣布，已启动向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交生物制品许可申请（BLA），寻求加速批准单抗药物donanemab，用于治疗早期阿尔茨海默氏症（AD）。此外，该公司还宣布，计划启动一项头对头3期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 4），在早期有症状AD患者中开展，比较donanemab与渤健/卫材AD药物Aduhelm（aducanumab）清除大脑淀粉样斑块的优越性。该试验的患者入组预计将在今年开始。今年8月，礼来表示，2期试验数据表明，在清除淀粉样斑块方面，donanemab比Aduhelm更有效。
donanemab是一种靶向N3pG（一种修饰类型的β淀粉样蛋白）的单克隆抗体。今年6月，美国FDA授予了donanemab突破性疗法认定（BTD）。此次BLA提交，基于2期TRAILBLAZER-ALZ研究（NCT03367403）的结果。今年1月公布的数据显示：在早期有症状AD患者中，与安慰剂相比，donanemab治疗显著延缓了认知能力和日常功能综合指标的下降。
今年7月，礼来在2021年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC© 2021）上公布了TRAILBLAZER-ALZ研究2项新的探索性分析。第一项分析显示，接受donanemab治疗后，淀粉样斑块清除变化越大与认知能力下降程度越低高度相关，在治疗24周时斑块清除率越高的患者，tau进展越少。第二项分析显示，donanemab治疗在12周内可快速降低血浆P-tau217，这是一种反映AD病理生理学的生物标志物。这些新的探索性分析结果，进一步证明了donanemab减缓早期有症状AD患者疾病进展的潜力。重要的是，这些数据将donanemab的作用机制、斑块清除与临床结果和脑tau病理学的积极影响联系了起来。
TRAILBLAZER-ALZ是一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心的2期研究，旨在评估donanemab治疗早期有症状AD的安全性、耐受性和疗效。该试验入组了272例患者，这些患者是根据认知评估以及淀粉样斑块成像和tau成像进行选择的。研究的主要终点是从基线到第76周综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）的变化。iADRS是一种临床综合工具，结合了认知测量工具——阿尔茨海默病评估量表认知子量表（ADAS-Cog13，认知能力），以及功能测量工具——阿尔茨海默病合作研究-工具性日常生活活动能力（ADCS-iADL，功能能力）。关键次要终点包括：从基线到第76周，ADAS-Cog13、ADCS iADL、简易精神状态检查表（MMSE）、临床痴呆评定量表项目总和（CDR-SB）评分的变化。其他次要生物标志物终点包括从基线到第76周脑淀粉样蛋白沉积和脑tau沉积的变化。
今年1月公布的结果显示，研究达到了主要终点：从基线至第76周iADRS评分变化，donanemab组与安慰剂组相比，下降延缓了32%。与安慰剂相比，donanemab在测量认知能力和功能能力的所有预先指定的次要终点上也显示出一致的改善，但在每个次要终点上没有达到名义统计学显著性。
通过靶向N3pGβ淀粉样蛋白，donanemab治疗已被证明能迅速导致淀粉样蛋白斑块的高水平清除，正如淀粉样蛋白成像所测量的。在TRAILBLAZER-ALZ研究中，治疗第76周，donanemab组患者显示淀粉样斑块减少84个单位（按Centiloid量表测量），而基线检查时为108个单位（低于25个单位是典型的阴性淀粉样蛋白扫描）。在这项研究中，一旦患者的斑块水平连续2次低于25个单位或任何一次低于11个单位，就停止donanemab治疗，转而接受安慰剂治疗。该研究中，donanemab的安全性与I期研究数据的观察结果一致，观察到了淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），这与淀粉样蛋白斑块清除抗体一致。在donanemab治疗组中，27%的受试者出现淀粉样蛋白相关的影像学异常-水肿（ARIA-E），6%的受试者出现症状性ARIA-E。
AD患者大脑中存在β淀粉样斑块（图片来源：hysiciansweekly.com）
AAIC© 2021会议上公布的第一项分析显示，在治疗24周期间，donanemab诱导早期有症状AD患者淀粉样斑块迅速减少，在基线检查时斑块负荷最严重的患者清除最快。在24周时达到淀粉样斑块完全清除（定义为淀粉样蛋白水平<24.1CL）的患者子集能够比其他患者更早停止或减少donanemab剂量。在24周时淀粉样斑块完全清除并盲法改用安慰剂的患者中，在接下来的一年里，暴露-反应模型显示出最小的淀粉样蛋白再积聚。
此外，与安慰剂相比，在24周时达到早期完全淀粉样斑块清除状态的患者中，76周时的氟尿嘧啶正电子发射断层扫描（PET）显示，在76周内额叶、顶叶和颞叶脑区的tau扩散（AD进展的预测性生物标记物）显著减少。
24周时淀粉样斑块的更大变化也与改善的综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）评分有关，iADRS评分是一种经过验证的综合测量方法，结合了2种成熟的仪器，用于评估AD临床试验中的认知和日常功能。此外，药代动力学/药效学模型显示，淀粉样斑块的相对清除率越高，临床获益越大。
第二项分析：该分析集中于血浆P-tau217（tau在217苏氨酸处磷酸化），这是礼来公司开发的一种研究性血液生物标记物，与淀粉样蛋白和tau病理学以及阿尔茨海默病的诊断相关。分析表明，与安慰剂组相比，donanemab治疗导致P-tau217的早期降低（LS平均log10变化-0.04），并在3个月时间点显著降低（P<0.01）（LS平均log10变化0）。P-tau217的降低与所有时间点的淀粉样蛋白变化显著相关：在24周（R=0.394，P<0.0001）和76周（R=0.492，P<0.0001）。
这些数据支持淀粉样蛋白级联假说，并表明淀粉样蛋白相关的tau蛋白病（tauopathy）可以通过donanemab对斑块清除的影响而改变。此外，数据支持早期和深刻的淀粉样蛋白清除可能转化为患者的临床益处。（生物谷Bioon.com）
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