世界首例猪肾成功移植人体！“氢”对人类肾病有哪些研究？

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前几天，一条医学新闻引起了很多人的关注：世界首例猪肾移植人体成功。

据纽约时报报道，这项试验在 9 月启动。主持试验的研究者表示，移植术后，猪肾没有出现排异反应，「几乎立即」开始正常工作。

当然，专业人士表示，可能没有大家想的那么乐观，这次研究和大家经常听到的器官移植，还是有很大不同的：

• 试验的受体是一位脑死亡患者，在家属同意后，把肾脏移植和大腿的血管相连，在体外观察了 54 小时。
• 移植的肾脏可不是普通的猪肾，而是来自一只转基因猪，通过敲除特定基因，减少移植后的人体排斥反应。

总之，这项「世界首例」是一次意义有限的探索，当然还远没有达到临床应用的程度。

手术团队在检查猪肾情况，图片来源：美联社

肾脏疾病的危害

最近几年，有这么一项慢性病正在悄悄进入大众视野，死亡率高，知晓率却很低。它就是“慢性肾脏病”，如今慢性肾脏病(CKD)巳成为威胁国人健康的主要疾病之一。

肾脏是人体的重要器官，它的基本功能是生成尿液，借以清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时经重吸收功能保留水分及其他有用物质，以维持人体内环境的平衡。

肾脏疾病是一种顽固、疑难、隐匿的疾病，一旦延误了诊治，患者最后只能依靠支付巨额费用进行透析治疗来延续生命，因此，肾脏病又有“隐形杀手”和治疗中的“富贵病”之说。对于肾脏病防治，南方医科大学中西医结合医院肾病科主任魏连波表示，肾病防治具有明显的时间性和阶段性，防得好，才能更加治得有效，早防早治，始终是上策。

肾脏病防治现状令人担忧

提及慢性肾病多数人想到的多是慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾衰等，但实际上这样的理解太过狭义，慢性肾脏疾病的真正概念是：无论是验尿、验血、做B超、CT、测量肾脏肾小球滤过率<60%，上述条件中的任何一项只要是出现异常、时间超过3个月，都叫“慢性肾病”（简称CKD）。

据全国中西医结合学会肾病专业委员会广东省唯一常委、南方医科大学中西医结合医院肾病科主任魏连波教授介绍：目前肾脏病预防和治疗上存在着典型的“四高”、“三低”现状。“四高”即发病率高、心脑血管疾病的并发症高、死亡率高、治疗费用高，而“三低”即发病的知晓率低、合理治疗率低、病发症知晓率低，这给肾脏病的防治带来了很大的难度。

流行病学调查数据表明，2009年美国整个人群CKD患病率为11.5%，日本20岁以上人群患病率为13%，2008年北京地区20岁以上人群CKD的患病率为13%，即每10人至少有1人罹患CKD。

目前我国慢性肾脏病患病率超过10%，尿毒症的患病率大约万分之3～5，我国大概有超过100万尿毒症病人需接受血液透析治疗，目前已接受血液透析治疗的患者有20～30万人，以每一名透析患者每年需花费10-15万治疗费用计算，国家每年支出的费用和患者家庭持续10年支付的费用，都是非常巨额的。

慢性肾脏病是心血管疾病，糖尿病，肿瘤后又一个世界公共卫生安全的威胁因素。如何降低肾脏病的发生，控制肾脏病的发展，有效治疗肾脏病等是我们每一个人都应该去关注到的问题。

“氢”对肾脏疾病的疗效研究

氢气是一种无色、无味、宇宙中含量最多的的分子，作为一种非极性气体分子，氢气能非常快速在细胞内外扩散，这非常有利于氢气在组织细胞内快速发挥生物学效应。以往认为它是生理性的惰性气体，在2007 年 Ohsawa 等]在大鼠脑缺血一再灌注损伤(I/R)模型中首次提出氢气能选择性消除活性氧(ROS)后，它的治疗作用引起了医学者的广泛关注。

研究发现，氢气对大脑、肝脏、心脏和小肠缺血再灌注损伤都具有治疗作用。同时对急性肾损伤也具有保护作用，氢水对急性肾缺血再灌注损伤和化疗药物导致的肾脏毒性损伤都有非常好的预防作用。长期饮用氢水能有效避免肾脏移植导致的慢性肾脏损伤。

氢气干预疾病的作用基础是具有选择性抗氧化和抗炎症作用，而炎症和氧化是许多疾病发生过程中的共同基础，也使得氢气成为众多急性和慢性疾病的有效工具。

 氢气对肾脏急性损伤具有保护作用 

最近来自上海中山医院肾脏内科的研究表明，氢水不仅对急性肾脏损伤有作用，也能有效预防急性肾脏损伤演变成慢性肾脏损伤。该研究论文发表在Front. Pharmacol.。

研究模式图

Klotho是一种抗衰老蛋白，也是一型跨膜蛋白，在大脑和肾脏组织内大量表达。

最近研究发现多种慢性肾脏疾病动物疾病模型中Klotho在肾脏内表达都受到显著抑制，该基因表达缺乏动物容易发展成为肾脏纤维化、血管钙化、心肌增厚和继发性甲状旁腺亢进。

Klotho细胞外段能分离分泌到血液中，作用于多种器官发挥激素样效应。Klotho参与细胞保护、抗细胞凋亡、抗纤维化和抗衰老等作用。

自噬是细胞防御系统的重要途径，自噬具有抗衰老作用，在缺血或化疗药物诱导肾脏损伤时，肾脏组织细胞也存在自噬的现象。Klotho和自噬存在一定相关性，但并不了解其内在关系。

最新这一研究的目的，是探索氢气生理盐水对预防急性肾脏缺血演变成肾脏纤维化的作用，并从Klotho和自噬等角度分析这种效应的细胞和分子基础。

氢水治疗对急性肾脏损伤的效果

氢水治疗对肾脏组织细胞自噬的影响

氢气治疗糖尿病肾病的细胞学研究

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。

杂志：中国病理生理杂志，2018, (1): 29-34

论文摘要

目的：探讨氢分子对高糖状态下肾小球系膜细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和活性caspase-3表达水平的影响及其可能的机制。

方法：体外培养小鼠肾小球系膜细胞，实验分为正常对照组（C组，5.5 mmol/L葡萄糖）、甘露醇组（G组，5.5 mmol/L葡萄糖+19.5 mmol/L甘露醇）、高糖组（H组，25 mmol/L葡萄糖）和高糖+富氢水组（HH组，25 mmol/L葡萄糖+富氢水），培养48 h。采用Western blot法检测Bax、Bcl-2、caspase-3、核因子E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）和NAD（P） H：醌氧化还原酶1（NQO-1）的蛋白水平；RT-PCR检测HO-1和NQO-1的mRNA表达；超氧化物阴离子荧光探针二氢乙啶检测活性氧簇（ROS）的水平；总超氧化物歧化酶（SOD）活性检测试剂盒（WST-8法）检测SOD活性。

结果：与C组比较，H组Bax和caspase-3的蛋白水平增加，Bcl-2蛋白表达减少（P<0.05），而HH组上述蛋白表达水平与C组的差异均无统计学显著性；与H组比较，HH组的Bax和caspase-3蛋白下调，Bcl-2蛋白上调（P<0.05）。

H组细胞内的ROS水平较C组明显增高，SOD活性较C组明显降低（P<0.05），而HH组的SOD活性与C组比较差异无统计学显著性；HH组细胞内的ROS水平较H组明显降低，SOD活性明显高于H组（P<0.05）。与C组比较，H组的Nrf2蛋白以及HO-1和NQO-1 mRNA及蛋白表达均减少（P<0.05）；HH组的Nrf2、HO-1和NQO-1蛋白以及HO-1和NQO-1的mRNA表达均明显高于H组（P<0.05）。

结论：氢分子可抑制高糖状态下肾小球系膜细胞促凋亡蛋白的表达，同时诱导其抗凋亡蛋白的表达，其机制可能与激活Nrf2信号通路有关。

目前研究发现，氢气对急性肾损伤具有保护作用；氢水对急性肾缺血再灌注损伤和化疗药物导致的肾脏毒性损伤都有非常好的预防作用；富氢水能有效预防急性肾脏损伤演变成慢性肾脏损伤；长期饮用氢水能有效避免肾脏移植导致的慢性肾脏损伤。

 富氢透析液缓解透析副作用 

氢分子在血液和腹膜透析中的作用也被陆续报道。

一项来自日本东北大学的NaKayama团队开展的21名透析患者为期一月标准血液透析（每周3次），使用富氢透析液里阿奴6个月后，结果显示，患者透析后收缩压明显下降，血浆炎症因子单核细胞趋化蛋白和髓过氧化物酶水平显著降低，表明在血液透析液中加入氢气可改善炎症反应，控制血压。

2017年，该团队对140例和122例患者分别给富氢（30-80ppb）和标准血液透析治疗12个月后，进行综合临床效果分析，结果显示，富氢透析可缓解透析后的疲劳感、瘙痒感和高血压等副作用，提高长期接受透析治疗患者的生活质量。

另一来自日本福岛医科大学的Terawaki 研究团队2013年对6名肾病晚期患者使用富氢透析液，测定氧化应激的标志物白蛋白氧化还原状态，以阐明氢分子对腹膜的影响，结果发现，富氢透析液能增加还原态白蛋白，减少氧化型白蛋白，缓解氧化应激，给临床腹膜硬化治疗带来新希望。

由于氢气对多种肾脏疾病具有一定的治疗作用，故氢气受到越来越广泛的关注，其主要优点如下：

1. 选择性抗氧化作用，选择性地清除羟自由基及过氧亚硝酸阴离子，不干扰代谢中的氧化还原反应；

2. 相对分子质量小，电中性，容易穿透生物膜并扩散至胞质、线粒体和细胞核发挥作用；

3. 安全、无明显不良反应；

4. 有更好的耐受性，不影响血液中的生理学参数（体温、血压、pH、PO2）。

综上所述，氢气已被证实对药物诱导的肾毒性、肾缺血 I/R、肾结石等多种肾脏疾病有一定的治疗作用。对于氢气是否对糖尿病肾病、膜性肾病等具有治疗作用，以及其特异性作用于细胞内的靶位点、具体机制有待进一步研究。

氢气对信号转导通路的调控作用目前已经初现端倪，但其影响信号分子的范围、具体机制以及是否可以作为一种新的气体信号分子仍是未知数。

目前，对于氢气治疗作用的研究大多只局限于动物模型，只有少数临床研究。所以尚需更多的临床试验以探索其合适的给药时机、方式、剂量及药效等。大规模、随机化对照的临床研究对于应用氢气治疗肾脏疾病至关重要。

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