为什么35岁以上女性怀孕更困难？原因可能在这...
来源：生物谷 2021-08-26 11:05
根据2019年的《中国生育报告》调查显示，从1990年到2015年，中国女性的平均生育年龄从24.1岁推迟到26.3岁。晚婚晚育成为越来越多的中国女性的选择。
近年，女性生育年龄等话题一直都是大家讨论的对象。那么22-28岁，真的是女性最佳生育年龄吗？
在2016年，美国NCBI（美国国立生物技术信息中心）发布了一组关于女性孕期并发症的研究数据，该项研究指出，30-34岁孕期并发症的发生率最低，而11-14岁生育最高，其次才是40岁以上。
那么“高龄产妇”生子难问题，这背后真正的生物学机制到底是什么呢？
首先，我们需要知道，卵子的发育成熟需要经历两次分裂：第一次分裂是同源染色体分开，染色体的数目减少一半，是减数分裂；第二次分裂是姊妹染色单体分开，染色体的数目没有减少，是等数分裂。两次分裂的中后期，染色体和染色单体会分别在纺锤丝的牵拉下向两级移动，实现均匀分配，最终一个初级卵母细胞发育成熟为一个单倍体的卵细胞和三个极体。然后，通过受精作用又恢复二倍体，最终发育为一个完整的个体。
然而，一旦卵子在成熟过程中染色体排列出现异常，纺锤体检验点就会实施“报警”，防止非整倍体卵子的产生，从而阻断异常卵子成熟与受精。导致“不孕症”出现。有研究表明，这种“不孕症”现象出现的几率会随着女性年龄的增加而增加，尤其是35岁之后的女性！
我们都知道：正常的减数分裂和染色体分离，保证了有性生殖生物个体世代之间染色体数目的稳定性，这在生物学和遗传学上具有重要的意义。
近日，加拿大蒙特利尔大学医院研究中心（CRCHUM）的研究人员Greg FitzHarris及其团队成员，发现了与年龄有关的女性不孕症的原因之一：滞后染色体。
他们在衰老的老鼠卵子（卵母细胞）中发现，一些染色体在细胞分裂的关键阶段-减数分裂过程中移动较慢。从而导致染色体分布的不均匀，因此而形成的染色体数量异常的细胞被称为非整倍体，这也是不孕的主要原因之一。该研究发表在国际期刊Developmental Cell上，通过该研究，他们建议，未来有可能通过改善细胞周期的发生水平来改善老年患者的卵子质量，进而治疗年龄相关的“不孕症”。
图片来源：10.1016/j.devcel.2021.07.022
研究人员分别使用2-3月龄的年轻CD1小鼠和16月龄的年老CD1小鼠为研究对象，采用红色荧光标记组蛋白2B (H2B-RFP)对年轻和老年小鼠卵母细胞的细胞核中染色体和着丝粒进行标记，以评估细胞分裂MI后期染色体分离滞后的发生率。
结果发现：滞后染色体发生率在年轻小鼠中为21.7%，老年小鼠中则为66.7%。初步说明了：母体老化会增加细胞分裂后期滞后染色体和非整倍体的出现的几率，且染色体滞后的发生比例远远高于非整倍体出现的比例。
之后，研究人员又通过实时成像数据集来定量描述了滞后染色体的时空动态。并将两种不同类型的后期滞后染色体行为分为“一级”和“二级”。其中“一级”为：细胞分裂后期表现出向极移动速度减慢，导致染色体在后期中期滞后；“二级”为：细胞分裂后期开始时染色体非常轻微的错位，并在后期以与正常分离染色体相似的速度移动。
这些结果导致了小鼠卵母细胞中存在两种不同类型的滞后染色体，其中i类染色体通常导致非整倍体，而ii类染色体则不会，且这两类染色体的发生率呈现年龄相关性：i类染色体在年轻小鼠的卵母细胞中落后5.0%，在老年小鼠的卵母细胞中落后35.1%；ii类染色体在年轻小鼠中为15.0%，在老年小鼠中为31.6%。
两类滞后染色体
接着研究人员为了进一步研究滞后染色体与非整倍体之间的关系，以寻求控制染色体滞后发生的策略，他们通过添加一种可逆的促细胞分裂后期复合物/环体小分子抑制剂（APC/C），抑制MI期结束的发生，使该阶段时长从8.5小时延长到11小时，发现滞后染色体的发生率加药组（25.7%）较未加药的对照组（63.3%）明显减少，说明延长小鼠卵母细胞分裂的MI期可以选择性地抑制i类滞后染色体出现，从而减少卵母细胞非整倍体的出现。
细胞分裂期延长减少了老年小鼠卵母细胞中i类滞后染色体的形成和非整倍体的出现
综上可知：染色体分离错误导致滞后染色体出现、卵母细胞非整倍体出现，且该现象随着母本年龄的增加而增加，这被认为是女性与年龄相关的生育能力下降的主要因素。
研究人员还发现，在细胞分裂过程中协调染色体分离的微管在老龄小鼠卵子中表现异常。微管运动的改变显然导致了染色体分离的错误，这也为年龄相关性不孕提供了一种新的解释。
图片来源：10.1016/j.devcel.2021.07.022
晚婚晚育已经成为当今社会的趋势。在实际生活中，还需要根据双方年龄及具体身体状况来分析。所以，先让自己的生活方式健康起来吧！（生物谷 bioon）
参考文献来源：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.30.428896v1
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580721006055?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0962892416301325?via%3Dihub
https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(17)30162-8
