科普丨PNAS：表观修饰可使疾病DNA变脆弱
表观遗传学领域的研究在发现控制基因表达的机制方面已取得了巨大的进展。为了研究细胞中记载的遗传密码的重要性以及支持它的染色质结构，科学家们付出了很多努力。
作为缠绕DNA的蛋白质基础结构，染色质控制着DNA的暴露程度。不论基因序列有多重要，它都不会被正确转录为RNA，然后再翻译为功能蛋白，除非其可被细胞机制控制。染色质必须可以暴露DNA。
在一生中，人类基因组可能经历许多变化，这些变化也会改变基因的表达。许多研究已将异染色质，或DNA高度折叠和密集堆积的部分鉴定为一种机制，其作用是维持基因组的正常运转，以使可能导致疾病的基因不表达。但是正如Keith Maggert和他在亚利桑那大学癌症中心的研究小组所指出的那样，异染色质的的作用机制并非是没有失败的。
“人们认为异染色质可以很好地发挥作用，”当被问及团队的发现时，Maggert说。“但是异染色质会出错，它会不时滑动，时隐时现。每当它出错时，我们就有危险，某些环境条件会增加它的不稳定性。”
在他们进行的生物学观察中，Maggert和他的团队研究了果蝇中的位置效应斑（PEV）-或可变条纹图案，其部分原因是异染色质和常染色质使某些基因不表达的独特定位。除了基因最终是否表达外，我们对PEV了解甚少。但是随着研究人员将他们的观察结果与新颖的数学建模方法结合起来，新的见解应运而生。
“我们设计了一个系统来追踪有机体整个生命过程中基因不表达的历史，” Maggert继续说道。“想象一下弹球游戏。以前，我们只能看到球最终是否进入洞中，但是我们不知道所有有趣的事情–球在奇怪的缓冲器上弹跳，走了什么路，在进入洞之前做了什么。它忽隐忽现的闪烁是一个完全没有人知道的谜。”
Maggert和他的团队发现异染色质在整个强度范围内都处于不稳定状态。在发展过程中，表观遗传机制（例如DNA甲基化和组蛋白修饰）可以多次打开和关闭基因。之前我们已经知道，有时染色质结构在细胞分裂过程中似乎可以被清除，然后在发育过程中恢复，但是Maggert的数据暗示了一种染色质史，它的沉默比其他变化更强或更弱。
当然还需要进一步的刻画，Maggert和他的团队提出了一些在表观遗传学研究中必须考虑的复杂因素。例如，集中讨论异染色质不表达的特定部分，并专门考虑异染色质的那部分是常见且吸引人的。但是，还必须考虑到邻近基因和染色质片段的作用，因为实际上是整个基因组微妙的相互作用影响着细胞。
Source: K.A. Maggert et al. (2019). Monitoring of switches in heterochromatin-induced silencing shows incomplete establishment and developmental instabilities.PNAS 65(11)
Reference: Mikayla Mace. Renegade Genes Caught Red Handed Univ. of Arizona News 16 Sep. 2019. Web.