中年人血压高老了易痴呆 降压药能避免悲剧？最新研究结果来了
中年时血压就飚了上去，可不是什么好兆头，不仅容易卒中，还可能痴呆。降压药能否帮助避开痴呆或认知障碍的悲剧呢？2021年5月，英国学者发表在《Cochrane Database Syst Rev》的一项系统评价更新，对此进行了探究。
血压与认知以及痴呆的关系非常复杂，尚未完全确定。然而，对现有流行病学数据分析，可以得出如下结论：（1）中年时血压升高与老年时认知障碍和痴呆症相关；（2）中年时血压升高者接受治疗，似乎可以减轻这种风险；（3）老年时血压与认知障碍和痴呆的关系更为复杂。
多项纵向研究一致报道，中年（40～64岁）时血压升高与老年（65岁或以上）认知障碍相关。如果高血压未治疗，这一相关性更为明显。一些相同的数据集，也得出了相似的结论。
然而，晚年时高血压与认知或痴呆的关系，现有数据不一致。一些研究表明，高血压与认知障碍或痴呆没有相关性。其他研究发现，晚年时高血压与认知能力下降或痴呆具有相关性。晚年时低血压，更为一致地证实与认知障碍和痴呆相关。
随机对照临床研究（RCT）表明，在整个生命过程中，降压治疗与心脑血管发病率和死亡率降低相关。药物和非药物方法都被证明有效。几项观察性研究表明，降压治疗也可预防认知障碍和痴呆症。
高血压可能影响认知功能的病理过程有很多。美国高血压协会发布的一份立场文件认为，这些机制可以分为5类：1、影响功能，与脑血流和血脑屏障的调节有关；影响结构，与白质病变、脑萎缩、淀粉样斑块和由tau蛋白形成引起的神经纤维缠结增多有关，这些都是阿尔茨海默病的神经病理学特征；药物的影响，与血管紧张素II的作用有关；卒中相关的影响（卒中相关区域或神经元缺失，或两者都有）；其它因素的影响，包括代谢综合症和炎症、年龄、遗传倾向和吸烟。
2006年首次发表并于2009年更新的系统评价，没有发现令人信服的证据，对于既往无明显脑血管疾病的高血压患者，降压可预防痴呆症或认知障碍发生。
后续有诸如ACCORD MIND 2014和SPRINT MIND 2019等里程碑式研究出现，有必要更新系统评价。
为了探究无脑血管病史高血压人群药物降压是否可预防认知障碍或痴呆，发表在《Cochrane Database Syst Rev》的该系统评价，检索了Cochrane痴呆和认知改善注册库、CENTRAL、MEDLINE、Embase其他三个数据库以及许多研究注册和灰色文献，文献发表截止时间为2020年7月7日。
纳入了药物降压至少12个月的RCT，并排除了非高血压患者药物降压干预的研究，以及仅在卒中患者中进行的研究。
两位研究者独立评估研究质量并提取数据，还联系了研究者以获取更多信息。
共纳入12项研究，共涉及30412名参与者。8项研究比较了积极治疗和安慰剂。在4项非安慰剂对照研究中，2项比较了强化降压与标准降压，2项研究比较了不同种类的降压药。研究时间从1年到5年不等。
4项报告痴呆发生率的安慰剂对照研究的汇总结果表明，没有证据表明降压治疗组和安慰剂组的痴呆风险存在差异（236/7767 vs 259/7660，OR，0.89；95% CI，0.72～1.09；证据的确定性非常低，因研究的局限性和间接性而降级）。
5项安慰剂对照试验的汇总结果表明，依据精神状态检查量表（MMSE）的变化，降压治疗或有中度的益处（MD 0.20，95% CI，0.10～0.29；证据确定性非常低，由于研究的局限性、间接和不精确而降级）。基于研究的局限性和间接性，两种认知结局的证据确定性降低。总的来说，研究持续时间太短，但预计两组的痴呆率会有显著差异。
大多数研究的次要结局是痴呆和认知能力下降。其它偏倚来源包括：安慰剂对照研究中，安慰剂组使用了降压药；样本量未能达标；因安全性提前终止了研究。
对安慰剂对照研究的Meta分析发现，治疗组（n=8973）与安慰剂组（n=8820）间收缩压的平均变化为-9.25 mmHg（95% CI，-9.73～-8.78），治疗组（n=7700）和安慰剂组（n=7509）舒张压的平均变化为-2.47 mmHg（95% CI，-2.70～-2.24）（均为低确定性证据，因研究局限性和不一致性被降级）。
3项研究，即SHEP 1991、LOMIR MCT IL 1996和MRC 1996，报告了积极治疗组因不良事件而退出研究的情况多于安慰剂组。
在Syst Eur1998中，积极治疗组参与者因副作用中断治疗的可能性较小，而在HYVET 2008中，积极治疗组的严重不良事件少于安慰剂组。
在SCOPE 2003中，没有证据表明各组参与者退出研究的发生率存在差异，Perez Stable 2000和Zhang 2018的结果不清楚。因异质性，没法进行Meta分析。
5项安慰剂对照研究提供了生活质量（QOL）数据。因异质性，无法进行Meta分析。
SHEP 1991、Syst Eur 1998和HYVET 2008报道，随着时间推移，积极治疗组和安慰剂组的生活质量测量指标没有差异。
SCOPE 2003亚组研究（Degl’innocenti 2004）显示，与安慰剂组相比，积极治疗组生活质量指标有小幅下降。LOMIR MCT IL1996报道，12个月时，一个积极治疗组生活质量改善，另一组恶化。
因此，作者认为，降压治疗对痴呆和认知能力下降的影响，尚不存在高确定性随机对照研究证据。本系统评价纳入的研究提供的低确定性证据（主要因研究局限性和间接性而降级）表明，与对照组相比，对于既往无脑血管疾病的高血压患者，药物降压可减缓认知能力下降。这种差异未达到临床意义。本系统评价纳入的研究也提供了确定性非常低的证据，对既往无脑血管疾病的高血压患者，药物降压可预防痴呆。
对于该研究的实践意义，研究者认为，额外纳入新的研究，没有改变最初的评价和后续更新得出的结论。没有足够的证据来推荐对高血压进行药物降压，以预防痴呆或认知能力下降。
对血压进行药物治疗，以预防心脑血管疾病的发病率和死亡率，有证据支持。因此，高血压患者可能接受药物治疗。药物降压预防认知下降或痴呆，适当的血压阈值是多少，哪些药物（如果有的话）有最大的认知获益，适当的血压目标应该是多少，以及在生命过程中的哪个阶段，目前尚不清楚。
对未来研究的提示，研究者认为，尽管有大量的观察研究证据表明，中年时高血压与晚年时认知障碍与痴呆症相关，并且降压治疗与风险降低相关，目前仍然缺乏RCT证据来支持降压治疗可预防痴呆和认知能力下降的假设。普遍的看法是，这反映了迄今为止研究的不足，而不是对假设的反驳。
未来开展研究需纳入中年参与者，并进行数十年的随访。研究需要将认知作为主要结局。需要采用适当的认知结局测量指标。已经开展了对比BP目标的研究（ACCORD MIND 2014、SPRINT MIND 2019），未来的研究需比较不同种类降压药。未来的研究还需要使用不同的痴呆症以及反映导致神经退行性变过程的生物标志物，以便能够了解潜在的病理生理学。
因此，研究的降压治疗方案应纳入中年高血压患者，进行长期随访，评估认知直至老年。这些研究应有足够的效力来确定，主要结局指标认知障碍和痴呆症是否可以预防。
总之，该系统评价显示，低质量证据表明，对于无脑血管疾病病史的高血压患者，药物降压可以减缓认知能力下降和预防痴呆。还需进行高质量研究来进一步验证。
（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Cochrane Database Syst Rev. 2021 May 24;5(5):CD004034.
Pharmacological treatment of hypertension in people without prior cerebrovascular disease for the prevention of cognitive impairment and dementia
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34028812/