把生菜转变为「mRNA疫苗工厂」，成本低、速度快的食用疫苗会有一席之地吗？

截至 2021 年 8 月 13 日，已经有 11 款基于植物的新冠疫苗处于临床前或者临床阶段。
今年 6 月，魁北克生物技术公司 Medicago 和 GSK 合作开发的植物疫苗已经进入临床 III 期，已投资建厂，并计划年产 10 亿剂。该疫苗使用一种叫做本氏烟草的植物。与其它 COVID-19 疫苗一样，基于植物的疫苗也是间隔 21 天注射。
Medicago 的试验结果表明，受试者在接受注射后产生了强烈的抗体反应，比从自然疾病中恢复的人的抗体反应高出约 10 倍。其首席医疗官 Brain Ward 称，这些抗体值比迄今为止报道的几乎所有其它疫苗都要高。
近日，加州大学河滨分校 (UCR) 的研究人员也在研究，是否可以将生菜等可食用植物转变为“mRNA 疫苗工厂”。
“理想情况下，一株植物产生的 mRNA 足以为一个人接种疫苗，”UCR 植物学和植物科学系副教授 Juan Pablo Giraldo 博士说。他正在领导这项研究，与加州大学圣地亚哥分校和卡内基梅隆大学的科学家合作完成。
图 | Juan Pablo Giraldo 博士（来源：加州大学）
如果这个项目成功，基于植物的可食用疫苗可以通过在室温条件下储存，克服现有疫苗必须低温储存的挑战。

简单来说，可食用疫苗的开发涉及将选定的所需基因整合到植物中，然后使这些经过改造的植物产生编码蛋白质。这个过程被称为转化，被改变的植物被称为转基因植物。

植物变成 “代工厂”？

这项由美国国家科学基金支持的项目主要有三个目标：表明可以将带有 mRNA 疫苗的 DNA 输送到植物细胞的特定部分；表明植物基疫苗可以生产与传统 mRNA 疫苗一样多的疫苗；最后，项目还必须确定确切的剂量。

团队的想法很简单，利用天然存在的纳米粒子 —— 植物病毒，将基因传递到植物的叶绿体中，但病毒本身不能感染植物。叶绿体是绿色植物和藻类中进行光合作用的场所，他们捕获太阳能，并将其转换为糖或者其它分子。
这正是 Giraldo 实验室的强项，他们已经通过将外来遗传物质递送到植物细胞，证明了叶绿体可以表达非植物天然组成部分的基因。
但需要注意的是，纳米颗粒必须克服的，进入叶绿体基因组的主要障碍是植物细胞壁、植物细胞膜、细胞质和叶绿体双膜。在藻类中，也可能有外层的海藻基质。
当前标准的递送方式包括粒子轰击、依靠压力将微载体递送到叶绿体基因组。通过粒子轰击对少数生物体强制将 DNA 传递到叶绿体的方法，目前已经证实了 9 个物种具有稳定和可重复的质体转化，但都不能针对特定的细胞器。
植物表面的各种物理和化学屏障，可以通过大小、电荷、疏水性和其他特性限制纳米颗粒的吸收。比如，近期已有报道，高达 18 nm 的纳米颗粒能够递送到棉花叶细胞，而大于 8 nm 的纳米颗粒不能递送到玉米叶细胞。
鉴于此，Giraldo 与加州大学圣地亚哥分校纳米工程教授 Nicole Steinmetz 博士合作，将利用她的团队设计的纳米技术将遗传物质递送到叶绿体。Steinmetz 实验室主要在设计、开发和测试源自植物病毒的材料和生物制剂。其实验室已经开发了一个基于植物病毒的纳米粒子库。
图 | Nicole Steinmetz 博士
植物病毒是一种天然的、自组装的纳米结构，具有多用途和基因可编程的外壳，使其在从开发新材料到诊断和治疗等多种应用中都很有用。各种植物病毒已通过对其内腔和外表面的化学和基因修饰进行了修饰，这些修饰为血管成像和肿瘤靶向的标记物和药物分子的附着提供了合适的位点。
今年 7 月，Giraldo 发表在 Plant Science 上的文章表明，涂有壳聚糖的单壁碳纳米管能够将质粒 DNA 带到叶绿体。纳米材料用注射器注射到到叶肉细胞中，以肽识别基序为导向，将化学物质等输送到叶绿体中。
“我们正在用菠菜和生菜测试这种方法，并制定了人们在自己的花园里种植的长期目标，”Giraldo 说道。
图 | 纳米技术介导的 DNA 等物质进入叶绿体（来源：参考论文）
除此之外， Giraldo 还领导了一个项目，该项目使用纳米材料将氮（一种肥料）直接输送到植物最需要的叶绿体中。美国国家科学基金会已授予 Giraldo 和他的同事 160 万美元用于开发这种有针对性的氮输送技术。

成本低、速度快

1986 年，人们提出将植物用于生产治疗性蛋白质。近三十年来，植物表达系统已被用于生产多种应用的治疗性蛋白质，尤其是基于蛋白质的亚单位疫苗和单克隆抗体，以对抗疾病。
1992 年，乙型肝炎表面抗原在植物中成功表达的研究成果就已经引爆了学术界，利用基因改造后的植物，作为生物反应器生产疫苗，从此成为疫苗研制的热点；2012 年，第一个也是唯一一个用于人类的植物衍生治疗蛋白被批准用于治疗戈谢病；2019 年，一种植物生产的流感病毒疫苗完成了 III 期临床试验，结果令人鼓舞。
图 | 基于植物的疫苗（来源：参考论文）
“开发基于植物的疫苗有一些明显的好处”，多伦多大学实验室医学和病理生物学系助理教授 Robert Kozak 说，“与许多传统疫苗生产方法相比，植物基疫苗的生产成本更低。”
Medicago 的首席医疗官 Ward 说，与其他传统疫苗相比，植物疫苗的生产速度也更快。Medicago 还开发了一种植物性流感疫苗，正在接受加拿大卫生部的审查。
食用疫苗也有诸多优势，很容易扩大规模、有良好的遗传和热稳定性，并且不需要冷链维护、不需要注射器和针头，降低了各种感染的发生率。可食用疫苗的重要优势是消除了动物病毒（如疯牛病）的污染，因为植物病毒不能感染人类，食用疫苗一旦接触到消化道内壁，就会通过刺激粘膜和全身免疫来发挥作用。

但植物需要一定的环境条件才能生长，包括充足的阳光。这意味着并非每个国家都可以拥有大规模开发植物疫苗的基础设施。
但 Ward 和 Kozak 都信心满满，他们认为植物在疫苗和药物领域非常有前途。“我们非常有信心，在接下来的 5 到 10 年内，其他人将追随我们的脚步。”Ward 说道。
参考资料：

  • https://www.verywellhealth.com/plant-based-covid-19-vaccine-canada-5187725

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8400130/

  • https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpls.2021.691295/full

  • https://austinpublishinggroup.com/nutrition-food-sciences/fulltext/ajnfs-v4-id1078.php

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