心血管疾病是全球范围内人类健康的“第一杀手” 。血脂稳态失衡则是心血管疾病最常见的致病因素。由于其疏水的生化特性，脂质需要组装成为脂蛋白 (lipoproteins) 进入血液、实现在不同器官间的运输。众所周知，血液中低密度脂蛋白胆固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 和三油甘脂 (triglycerides, TG) 的累积是导致动脉粥样硬化等心血管病变的关键诱因。有趣的是，作为影响至多人的重大疾病，血脂代谢中最重要的发现之一，恰恰是从影响极少人的罕见疾病开启的。美国西南医学中心的两位杰出的研究者Mike Brown和Joe Goldstein通过研究家族性高脂血症这一罕见疾病，发现了低密度脂蛋白受体 (LDL receptor)；该受体介导脂蛋白进入细胞、从而实现对血脂的清除。LDL受体的发现，对基础研究和医学都产生了巨大的推动：既开创了receptor-mediated endocytosis这一领域，也成为了广泛使用的他汀类心血管药物(Statins)的最终靶点【1-3】。相比于脂蛋白进入细胞的内吞过程，其离开细胞的分泌过程则不甚明晰；而传统细胞生物学的理论甚至认为，受体介导的货物分泌难以支持生理情况下的高丰度运输。2020年11月12日，北京大学分子医学研究所（Institute of Molecular Medicine，Peking University）陈晓伟研究组在Cell Metabolism在线发表了题为Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans的论文，报道了一条受体介导的脂蛋白分泌通路，在人群和动物模型中高效且特异地调控血脂稳态。前期的遗传学研究发现：一个参与分泌调控的小G蛋白SAR1B，其突变可导致乳糜微粒滞留病 (CMRD) 这一罕见代谢疾病的发生【4】，患者体内呈现乳糜微粒这类脂蛋白的运输阻碍。基于此线索，作者首先建立了SAR1B肝脏特异敲除的小鼠模型，并发现其脂质的分泌过程受到严重而有选择性的抑制。作者进而利用前期建立的邻位蛋白组学【5】体系，发现一个名为SURF4的“货物受体”可与SAR1B协同作用。与生化实验互为印证，作者通过分析全球脂质遗传学联盟 (GLGC) 的全基因组关联数据，发现人类SURF4基因中一个非编码SNP (rs3758348) 与血浆LDL-胆固醇之间存在高度显著的关联，且可定量控制SURF4的表达，从而提示了该”货物受体“在血脂运输和稳态调控中的重要功能（图1）。
作者随后借助在体基因编辑技术，特异性的在成年小鼠肝脏中失活SURF4，发现数周内动物的血脂即降低至近零、且脂蛋白在血液中完全消失；而小鼠则保持健康。在病理性高血脂条件下，缺失肝脏中的SURF4同样使血脂清零，故而能完全的防止动脉粥样硬化这一类病变。更有甚者，肝脏中SURF4的半缺失即可带来高血脂的近半清除和约80%的血管病变斑块减少。通过进一步的机制解析，作者发现SURF4可特异的结合且富集内质网中合成的脂蛋白、其在内质网/高尔基体间的穿梭为脂蛋白维持了充足的运力、并与SAR1B协同发挥了剂量 (dosage) 效应，从而作为“货物受体”与“分子开关”SAR1B一起，提示了血脂分泌存在的一条兼具特异性和可塑性的运输通路（图2）。
综上，这项研究从遗传学层面为发现致病基因提供了新思路：汇聚GWAS中发现的微弱变异与孟德尔病的单基因突变至共同的生物学过程，则有可能发现具有强大功能的未知基因。该文章初步分离的新颖通路也提示了脂质运输这一重要过程中未来研究的诸多新可能；而SURF4因其对脂质蛋白的特异识别，或可成为转化医学的一个潜在新靶点。据悉，北大-清华生命中心(CLS)的王潇博士、CLS已毕业学生王惠敏、北大分子所博士生许柏林为该研究的共同第一作者，陈晓伟研究员为通讯作者；该工作有赖北大生科院电镜及质谱平台的技术支撑及北大-清华生命科学中心的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.020
制版人：十一
1. Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1981). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors. N Engl J Med 305, 515-517.2. Brown, M.S., and Goldstein, J.L. (1986). A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 232, 34-47.3. Young, S.G., and Fong, L.G. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors — Revisited. N Engl J Med 366, 1154-1155.4. Jones, B., Jones, E.L., Bonney, S.A., Patel, H.N., Mensenkamp, A.R., Eichenbaum-Voline, S., Rudling, M., Myrdal, U., Annesi, G., Naik, S., et al. (2003). Mutations in a Sar1 GTPase of COPII vesicles are associated with lipid absorption disorders. Nat Genet 34, 29-31.5. Nie, C., Wang, H., Wang, R., Ginsburg, D., and Chen, X.W. (2018). Dimeric sorting code for concentrative cargo selection by the COPII coat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 115, E3155-E3162.
