【临床病例（理）讨论】贫血、双肺网结样改变---胃腺癌
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(10) : 892-895
DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200610-00696
作者：郝敏 崔瑷 张慧 张帆 梁小龙
单位：首都医科大学附属北京朝阳医院
患者女，26岁，因“干咳2个月”入院。因外院影像学表现为双肺多发结节影，以间质性肺疾病查因进行筛查，以“贫血”作为线索，完善腹部相关检查、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）及胃镜、骨髓穿刺、气管镜病理，最终病理证实均为胃腺癌，印戒细胞癌，并伴有骨质破坏、血行转移、淋巴结转移。患者出院当月去世。
正文
患者女，26岁，因“干咳2个月”于2019年4月26日入院。患者2个月前无明显诱因出现咳嗽，阵发性干咳，晨起、睡前或闻及刺激气味后加重，无发热、盗汗、咯血、呼吸困难等；2周前因咳嗽加重于当地医院行CT检查示“肺部点片状影”，给予“甲泼尼龙及左氧氟沙星”静脉点滴1周，咳嗽无缓解。3 d前复查肺CT（2019年4月23日），考虑为“间质性肺改变”（图1），查抗nRNP/Sm抗体（+），抗SM抗体（++），抗SCL-70抗体（+）。患者自发病以来一般情况可，体重无明显变化。既往长期贫血，未予处理，2周前在外院发现血色素为81 g/L，诊断“缺铁性贫血”，给予叶酸、补铁治疗。否认外伤、输血及过敏史。生于河北邯郸，久居当地，公司职员，近半年办公室有装修史。否认粉尘、毒物、动物皮毛等特殊接触史。否认吸烟、嗜酒及长期用药史。未婚未育。初潮13岁，5~6 d/28~30 d，末次月经为2019年 3月7日，月经规律，经量中等，无痛经等。否认家族性遗传病史。
图1 外院胸部CT（2019-04-23）示左肺下叶结节状高密度影，部分小叶间隔增厚
图2 胸部CT（2019-04-28）可见双肺多发结节样改变伴小叶间隔增厚，影像显示欠清晰
图3 胸部HRCT示双肺支气管血管束不均匀增粗，小叶间隔不均匀增厚，肺内可见多发网状结节影，双下肺著，纵隔多发淋巴结肿大，叶间裂呈结节样增厚
图4 胸部HRCT示小叶间隔不均匀增厚（黑色箭头），支气管血管束明显不规则增粗（红色箭头），肺内多发结节样改变（黄色箭头）
图5 气管镜下支气管未见明显异常
图6 支气管黏膜活检病理示支气管黏膜上皮未见异型性，间质少量淋巴细胞、浆细胞浸润 HE 低倍放大
图7 骨髓涂片可见2个分类不明细胞 瑞氏染色 高倍放大
图8 腹部增强CT示胃体大弯侧壁明显不规则增厚
图9 胃镜检查可见胃体黏膜弥漫性隆起，表面粗糙不平，有糜烂溃疡形成
图10 胃体黏膜活检病理示胃黏膜间质内见异型细胞浸润，部分呈印戒样 HE 低倍放大
图11 透壁肺活检病理肺组织可见异型细胞巢状排列，细胞异型性明显，部分呈印戒样 HE 中倍放大
图12 骨髓活检病理示破碎骨组织及造血组织中可见少量胞质偏位的印戒样细胞 HE 低倍放大
入院体检：体温36.9 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率20次/min，血压128/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。意识清楚，精神可，浅表淋巴结未触及，皮肤黏膜苍白。双肺听诊呼吸音粗。心率80次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。
初步诊断：间质性肺疾病，缺铁性贫血。
讨论
胡旸（呼吸与危重症医学科）：患者为青年女性，亚急性病程，主要症状为干咳，无其他伴随症状，外院查自身抗体抗RNP/Sm抗体、抗SM抗体及抗SCL-70抗体阳性，肺部影像提示双肺可见散在点片状影，并可见小叶间隔增宽，左下肺胸膜下可见高密度结节，综合入院情况初步诊断为间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD），但需要明确ILD的原因。（1）患者存在多种抗体阳性，且合并贫血，有多系统受累，应警惕自身免疫病相关肺间质受累；（2）咳嗽多于晨起和睡前加重，虽无过敏症状及过敏家族史，但也应注意气道高反应或咳嗽变异性哮喘的可能，建议完善过敏原检查、肺功能及激发或舒张试验。
郝敏（呼吸与危重症医学科）：按照2002/2013年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）关于特发性间质性肺炎分类国际多学科共识［1, 2］，ILD分为：（1）已知病因的ILD：如胶原血管病、药物、肿瘤、感染、环境等相关间质性肺疾病；（2）特发性间质性肺炎：如特发性肺纤维化（IPF）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、呼吸性细支气管炎间质性肺炎（RB-ILD）、急性间质性肺炎（AIP）、隐源性机化性肺炎（COP）等；（3）肉芽肿性ILD：如结节病、外源性过敏性肺泡炎（EAA）等；（4）其他类型DPLD如淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）等。根据影像学表现诊断ILD成立，但需进行鉴别诊断［3］：（1）详实的病史：患者青年女性，公司职员，既往贫血史，无药物服用史［4］，无职业或家居环境暴露史，无家族史等；（2）仔细鉴别临床症状和体征：该患者症状主要表现为干咳，无全身系统症状或伴随症状，体检发现贫血貌，肺部未见特殊阳性体征；（3）高分辨率CT（HRCT）是鉴别诊断的重要手段：对ILD应行HRCT，能细致地显示病变性质及分布；（4）血清学检查：在血常规、生化等常规检查的同时应完善自身免疫相关指标、感染、肿瘤标志物等筛查；（5）支气管镜检查：如无禁忌应进行全面的气管镜检查，BALF的细胞分类计数及支气管黏膜活检、透壁肺活检（TBLB），必要时考虑冷冻肺活检或外科肺活检；（6）应行肺功能检查，明确是否存在通气及弥散功能障碍。综合该患者干咳、贫血，外院检查结果显示存在多种自身抗体阳性，根据ILD诊断及鉴别诊断的内容逐一完善检查，并对患者贫血查因，明确干咳、贫血是否可用一元论解释，或是不同疾病的临床表现。
入院后辅助检查：血气分析（未吸氧）：pH值为7.44，PaCO2为34 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaO2为96 mmHg。血常规：白细胞7.19×109/L，血红蛋白为77.00 g/L↓，平均红细胞体积为67.5fl↓，平均红细胞血红蛋白浓度为289.00 g/L↓，血小板为403×109/L↑。凝血酶原时间及凝血酶时间均正常；D-二聚体定量为3 363.52 μg/L↑。生化示白蛋白为36.3 g/L，谷丙转氨酶为15 U/L、谷草转氨酶为13 U/L，直接胆红素为2.7 μmol/L，间接胆红素为7.3 μmol/L，肌酐为39.2 μmol/L，钾为4.0 mmol/L，肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白I未见异常。尿便无异常。ESR为60 mm/1 h↑；C反应蛋白为2.42 mg/dl↑。外周血网织红细胞为0.122×1012/L↑，网织红细胞比例为3.10%↑；血清铁为6.4 μmol/L ↓，铁蛋白、叶酸，维生素B12均正常；直接抗人球试验阴性。过敏原总IgE为198 kU/L，吸入物过筛及多价霉菌IgE阴性。HCG早孕测定阴性。甲状腺功能正常。降钙素原<0.05 μg/L、真菌1， 3-β-D葡聚糖（G试验）及半乳甘露聚糖抗原（GM）试验阴性，痰细菌及真菌涂片及培养、痰抗酸染色均阴性，结核分枝杆菌核酸及利福平耐药试验均为阴性；衣原体抗体测定IgM、肺炎支原体抗体IgG及IgM阴性；血EBⅤ、CMV核酸均阴性。自身免疫方面（我院）：免疫球蛋白（IgA、IgE、IgG、IgM）、类风湿因子正常、抗环瓜氨酸抗体均正常；抗核抗体、抗双链DNA、自身抗体十一项阴性；肌炎抗体谱阴性；抗中性粒细胞胞质抗体谱均阴性，抗肾小球基底膜抗体阴性；抗心磷脂抗体IgG/IgA/IgM及狼疮抗凝物均阴性。外送协和行风湿免疫化验：血清IgG亚类测定无异常；抗核抗体+抗双链DNA、抗合成酶抗体、抗SSA/SSB抗体、抗SCL-70 抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物均为阴性。肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）为2.07 μg/L，CA19-9为319.6 μg/L↑，细胞角蛋白片段为15.09 μg/L↑，CA125为75.6 U/ml↑，CA724为82.53 U/ml↑，鳞状上皮细胞癌抗原为0.5 μg/L，神经元烯醇化酶为12.48 μg/L。肺功能示轻度限制性通气功能障碍，弥散量降低，FEV1/FVC占预计值%为92.67%，FEV1占预计值%为76%↓，FVC占预计值% 为71.5%↓，RV占预计值%为109.7%，TLC占预计值%为78.9%↓，DLCOSB为69.6 ml·min-1·mmHg-1↓，DLCOVA为83.5 ml·min-1·mmHg-1。呼出气一氧化氮为7 ppb，气道激发试验弱阳性，Dmin值为13.511 U。腮腺显像示双侧腮腺摄锝功能及分泌功能正常。心脏超声、双下肢静脉及动脉超声均未见异常。腹部超声示肝囊肿。高分辨率CT（HRCT，2019年 4月28日，患者咳嗽剧烈，图像质量欠佳）示双肺支气管血管束不均匀增粗，小叶间隔不均匀增厚，多发网状结节影，双下肺著，纵隔多发淋巴结肿大，叶间裂结节样增厚，可见胸膜牵拉（图2~4）。
2019年4月30日行气管镜检查，但患者咳嗽剧烈未能完成。2019年5月8日行全身麻醉无痛气管镜，镜下未见异常（图5）。右中叶行肺泡灌洗（35 ml）细胞学分类：细胞总数为11.4×106/ml，巨噬细胞比例为48%， 中性粒细胞比例为35%，淋巴细胞为17%。CD3+CD4+/CD3+CD8+比值为0.41。BALF病原学：细菌和真菌涂片及培养、病毒核酸（巨细胞病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、新型H1N1、EB病毒、腺病毒、乙型流感、甲型流感、偏肺病毒、肠道病毒、柯萨奇病毒）、支原体和衣原体核酸、嗜肺军团菌核酸、抗酸染色、结核杆菌核酸及利福平耐药试验均为阴性，GM阴性。气管黏膜活检（左下基底段间嵴）：支气管慢性非特异性炎。支气管上皮未见异型性，间质少量淋巴细胞、浆细胞浸润（图6）。
史旭华（风湿免疫科）：反复追问该年轻女患，否认猖獗齿、面部蝶形红斑、技工手、皮疹、关节肌肉肿痛、肌无力、口干、眼干、雷诺现象等常见自身免疫疾病相关症状及体征；虽外院多项自身抗体呈阳性，但检测方法不详，不除外假阳性结果，如酶联免疫吸附法因其可使自身抗体变性而假阳性率高，而免疫沉淀和免疫印迹法的敏感度和特异度较高；于本院（免疫印迹法）及协和医院筛查自身抗体结果均为阴性。自身免疫病相关肺受累有多种影像学表现，如非特异性间质性肺炎、机化性肺炎、小叶中央和支气管周围结节、外周或基底部为主的结节（类风湿结节）、肺泡出血、支气管扩张、闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎；另“有自身免疫色彩的间质性肺炎”，虽该类疾病达不到明确诊断为某种风湿免疫病的标准，但有无法用其他疾病解释的临床表现（雷诺现象、指端溃疡等），血清自身抗体阳性（抗dsDNA抗体，抗合成酶抗体等），或影像学表现为COP、NSIP、LIP等［5］。目前该患者所有临床表现及自身抗体筛查均不支持自身免疫相关间质性肺疾病（CTD-ILD），可定期随诊。
崔瑷（呼吸与危重症医学科）：结合目前患者症状、体征及检查结果，鉴别诊断：（1）感染方面：患者干咳无痰，无发热等，血象不高，感染相关指标PCT、G、GM均阴性，肺泡灌洗液GM阴性，痰及肺泡灌洗液细菌、真菌、病毒、结核分枝杆菌病原学均阴性，影像学不典型，缺乏感染相关肺间质疾病的证据；（2）自身免疫方面：患者无自身免疫病症状及体征，虽外院检查有自身抗体阳性结果，但两次复核均为阴性，不支持CTD-ILD；（3）肿瘤方面：患者为青年女性，既往贫血，无肿瘤家族史；CA199、CA724、CA125明显升高（与消化系统、生殖系统疾病密切相关），胸部影像表现小叶间隔结节样增厚、多发网结影，应警惕隐匿性肿瘤所致肺内间质改变可能，虽患者无胃肠道症状，月经规律、经量中等，但不明原因贫血，尤需警惕肿瘤可能，建议完善腹部增强CT、子宫附件超声检查，必要时行胃肠镜、PET-CT等；（4）经反复询问病史及接触史，患者无工作职业或生活环境特殊暴露史，暂不考虑环境相关间质性肺疾病；（5）未明确原因的间质性肺疾病：因病情原因行全身麻醉气管镜检查，完善BALF细胞分类计数及支气管黏膜活检及TBLB，BALF无明显异常，可除外结节病或EAA，待病理结果；（6）入院后血常规示中度贫血，按照贫血形态学分类属小细胞低色素性贫血。最常见的临床类型是缺铁性贫血（IDA），其次是慢性病性贫血。该患者院外发现贫血，已给予补铁、补充叶酸等对症治疗，入院后铁蛋白、叶酸、维生素B12水平正常，但血清铁减低，病因除了考虑营养因素、吸收障碍外，还应注意慢性病性贫血，如肿瘤性疾病等。
骨髓穿刺及骨髓活检（2019年5月6日），发现骨髓呈干抽，仅少许骨髓血，涂片示粒系为61.5%，红系为2.5%，巨核细胞未见，单核细胞为13.5%；吞噬细胞偶见噬血现象；全片可见2个分类不明细胞（图7），需除外非造血来源。
2019年5月5日行腹部增强CT（图8）发现胃体大弯侧壁明显不规则增厚，局部可见增大淋巴结，大网膜结节样增厚；腹腔及腹膜后增大淋巴结显示，未见腹腔积液。遂完善胃镜检查示胃底体交界延续至胃体、体窦交界前壁及大弯侧见弥漫性隆起，表面粗糙不平，有糜烂溃疡形成（图9）。2019年5月9日行胃镜检查并取活检，病理示（胃体胃底黏膜活检）：低分化腺癌及印戒细胞癌（图10），免疫组织化学检查：TTF-1（-），CK（+），HER2（2+）。
2019年5月10日行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）示胃壁弥漫增厚，伴代谢不均匀增高，考虑恶性病变；右锁骨上区，左侧腋窝，纵隔及双侧肺门、腹腔、腹膜后多发淋巴结肿大伴代谢增高，考虑淋巴结转移；大网膜结节样增厚，伴代谢不均匀增高，考虑转移；双肺间质改变，伴轻度代谢增高；双肺小结节，未见明显代谢增高；盆腔积液。
2019年5月10日透壁肺活检病理回报肺组织内见异型细胞巢状排列（图11）。考虑腺癌，消化道来源，免疫组织化学检查：TTF-1（-），NpsinA（-），CK7（+），CDX2（弱阳），Villin（+）。
2019年5月13日骨髓活检病理示少量胞质偏位的印戒样细胞（图12），结合免疫表型，考虑为转移癌，倾向低分化腺癌及印戒细胞癌，免疫组织化学检查：CK（散在少量+），Villin（少量+），CK20（-），CDX2（-），TTF1（-）。
于剑锋（消化科）：该病例以贫血作为突破点，通过胃镜检查最终明确病理诊断为低分化腺癌及印戒细胞癌。胃癌有多种病理类型，包括乳头状腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌、低分化腺癌、管状腺癌等。低分化腺癌的特点：（1）发生率较高，尤其是在青年患者中占胃癌组织学分型首位；（2）侵袭能力强，淋巴道及血行转移能力强而预后差。印戒细胞癌是世界卫生组织根据胃癌细胞镜下特征划分出的一种特殊病理类型，特点是癌细胞内充满黏液， 将细胞核挤向细胞的一侧，外形酷似戒指，胃印戒细胞癌恶性程度较高，易发生广泛侵袭和转移。
陈宁（放射科）：对癌性淋巴管炎（pulmonary lymphangitis carcinomatosis，PLC），HRCT可显示肺部微细结构，在不能获取病理诊断时可通过症状及影像进行临床诊断。主要表现肺纹理不规则增粗、增多并多发小结节，分布不均匀，小叶间隔呈结节状增厚而小叶结构形态正常。小叶间隔增厚是癌细胞于小叶间隔内生长的结果，增厚的小叶间隔呈网格状、放射状及索条状改变，但肺结构不被扭曲；沿支气管血管束及小叶间隔胸膜下蔓延的小结节状影为淋巴液瘀滞、扩张所致，血管内大量癌栓或转移性结节等［6］。该患者经骨髓穿刺及活检病理证实骨质破坏、骨髓转移，血液转移证据确凿；患者影像表现为转移双肺多发散在磨玻璃结节，结节多位于小叶核心并伴小叶间隔增厚，双肺胸膜下著，符合PLC影像特点。
崔瑷（呼吸与危重症医学科）：这是一例青年女性患者，以干咳为主诉，胸部影像以双肺支气管血管束不均匀增粗，小叶间隔不均匀增厚，肺内多发的网状结节影，叶间裂呈结节样增厚等间质改变为主，由影像考虑PLC的可能，并以贫血为线索，在疾病查因过程中抽丝剥茧，寻根溯源发现病因，最终确诊为胃低分化腺癌肺转移，证实肺内间质改变为癌性淋巴管炎。该患者贫血的分类按照红细胞形态分类属于小细胞低色素性贫血，其常见的病因为缺铁性贫血（IDA），慢性病贫血的发病率仅次于IDA。成人缺铁性贫血的病因中主要为月经量过多、胃炎、胃溃疡、妊娠，其余病因有肠切除术、恶性肿瘤、痔疮、结缔组织病、节食等；慢性病贫血常继发于慢性炎症、感染、恶性肿瘤、创伤等，其中部分患者常合并缺铁，这类患者常被误诊为“非典型缺铁性贫血”，其发病率在慢性病贫血占多数，其与IDA及单纯慢性病贫血常难以鉴别。寻找贫血的病因是关键，在成年女性除需询问月经量过多、痔疮、妊娠、胃炎等病史外，还需注意结缔组织病、恶性肿瘤等，而肿瘤相关性贫血越来越得到关注，肿瘤相关性贫血可出现于肿瘤的任何阶段，肿瘤患者合并贫血的发病率约53.7%，以轻中度贫血发生率高，其发生与肿瘤类型、分期及治疗等因素密切相关，发病率较高的肿瘤分别为消化系统恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌，发病率均在60%以上［7］，因此对于贫血患者寻找病因是关键，也直接影响患者的治疗及预后。
该患者最终诊断：胃低分化腺癌及印戒细胞癌，Ⅳ期（骨髓继发恶性肿瘤、淋巴结继发恶性肿瘤、肺内继发恶性肿瘤、癌性淋巴管炎）。患者于2019年5月15日自动出院，后电话随访患者已于出院当月去世。胃印戒细胞癌所致PLC临床少见，检查手段无特异性，常被误诊为ILD。PLC是恶性肿瘤肺转移的一种特殊类型，以转移性肿瘤细胞在肺淋巴管内弥漫生长为特征，影像上极易误诊为其他肺间质性肺疾病。PLC早期临床表现多以咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状为主，且影像学表现不典型，常被误诊为间质性肺炎、细菌性肺炎等，病情进展迅速，最终多因呼吸衰竭导致死亡，组织学活检是诊断PLC的金标准。通过荟萃分析自1970—2018年发表的关于PLC的文章［8］发现，PLC可出现于任何年龄段（7~88岁）；引起PLC原发肿瘤常为腺癌，以乳腺癌发生率最高（约17.3%），其次为肺癌（10.8%）、胃癌（10.8%）、宫颈癌（8.6%）及肾癌（7.9%）等；常见临床症状为呼吸困难（59%），其次为干咳（33.8%），另有不典型症状如体重减轻、发热、咯血等；诊断PLC的患者平均生存时间为60 d；与1970—1999年相比，2000—2018年PLC患者平均生存时间略有延长（58 d vs 60 d）。治疗方案主要以原发肿瘤治疗为主，但整体治疗效果不佳，预后差，因此应加强对本病的认识，尽早诊断和治疗，以延长患者的生存期。
参考文献（略）