【有机】明斯特大学Glorius课题组Angew：Ru-NHC催化2-喹诺酮的不对称氢化合成手性3,4-二氢-2-喹诺酮
导读：
近日，德国明斯特大学Frank Glorius课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种温和的Ru(II)-NHC催化体系，可实现2-喹诺酮类化合物的直接不对称氢化反应，从而获得一系列烷基、芳基和卤素取代的光学活性二氢-2-喹诺酮衍生物。该策略是构建手性3,4-二氢-2-喹诺酮类化合物的一种高效且原子经济性的方式。此外，通过的后期衍生化实验，产物可进一步还原为四氢喹啉和八氢喹诺酮。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202108503）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文：
二氢喹诺酮类化合物广泛存在于天然产物、市售药物等中，同时也具有多种生物活性，如阿立哌唑（Aripiprazole，抗精神病药）、卡替洛尔（Carteolol，非选择性β受体阻滞剂）、维司力农（Vesnarinone，强心剂）、西洛他唑（Cilostazol，磷酸二酯酶-3抑制剂）等（Scheme 1）。此外，二氢喹诺酮衍生物也是一种具有价值的中间体，可进一步转化为几种常见的杂环化合物，如四氢喹啉或八氢喹诺酮类化合物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
虽然已有构建非手性和外消旋二氢喹诺酮类化合物的合成方法的报道，但对于构建光学活性二氢喹诺酮类化合物（尤其是二氢-2-喹诺酮）的报道却很少。目前，合成手性二氢-2-喹诺酮类化合物的方法包括两种。第一种是过渡金属催化的不对称共轭加成反应，但大多数例子都集中在芳基化反应的研究。2019年，Harutyunyan等通过使用Grignard试剂探索了不对称烷基化反应，并成功合成了烷基取代的二氢-2-喹诺酮类化合物。但该方法存在反应条件苛刻且底物范围有限的弊端（Scheme 2a）。不对称[4+2]环加成反应是构建此类骨架的另一种方法，但该反应的底物需含有特定的官能团，如乙烯基、乙炔基等（Scheme 2b）。因此，仍需开发一种更为通用且具原子经济性的合成二氢-2-喹诺酮类化合物的方法。
喹诺酮类化合物的直接氢化反应，是合成二氢喹诺酮类化合物最为直接且具原子经济性的方法之一。然而，由于2-喹诺酮类化合物的氢化受到环状α,β-共轭酰胺低反应性和氮原子中毒效应的阻碍，从而导致2-喹诺酮类化合物的直接不对称氢化反应很少被研究。在过去的几十年中，许多课题组也开发出多种不对称加氢催化剂体系，其中Frank Glorius课题组开发了一种Ru-NHC催化体系，并成功用于许多杂芳烃和非芳香族环烯烃的加氢反应中。近日，Frank Glorius课题组又成功地将Ru-NHC催化体系用于2-喹诺酮类化合物的直接不对称氢化反应中，从而获得一系列手性3,4-二氢-2-喹诺酮类化合物（Scheme 2c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以市售的1a或1b作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Ru(COD)(2-methylally)2为钌催化剂，(R,R)-SINpEt·HBF4为NHC催化剂，KOtBu为碱，Et2O为溶剂，底物可在10 bar的氢气中反应，从而获得99%收率的产物2b，e.r.为95:5。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Scheme 3）。当底物中的R1取代基为甲基、苄基时，均可顺利反应，获得产物2b和2c，收率分别为98%和99%，e.r.均为95:5。当底物中的R2取代基为烷基、卤代基、甲氧基、苯基时，均能与体系兼容，从而获得相应的产物2d-2u，收率为69-99%，e.r.为86.5:13.5-98:2。值得注意的是，该策略具有良好的官能团耐受性。此外，通过该策略也可合成生物活性分子2v，收率为99%，e.r.为96:4，这进一步证明了该反应的实用性。此外，作者通过X-射线晶体学分析确定了2v的绝对构型为R构型。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对底物中的4位取代基进行了研究（Scheme 4）。当底物中的R3取代基为乙基时，可顺利进行反应，获得87%收率的产物2w，e.r.为77:23。当R3取代基为空间位阻更大的异丙基、苯基时，可获得更高收率的产物2x（99%）和2y（92%），e.r.分别为89.5:10.5和80:20。值得注意的是，作者通过该策略成功合成了3-甲基取代的喹诺酮2z，其为D2/5-HT2A受体双重拮抗剂SIPI6360的关键骨架。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者还对产物进行了后期衍生化实验（Scheme 5）。当使用DIBAL-H作为还原剂，可将2b中的羰基进行还原，可获得58%收率的四氢喹啉化合物3b，且e.r.不受影响。另外，2r在Rh-CAAC/H2催化体系作用下，可获得72%收率的八氢喹诺酮化合物4r，e.r.为85:15，d.r.为3:1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：Frank Glorius课题组首次实现了Ru-NHC催化简单2-喹诺酮类化合物的不对称氢化反应，从而合成一系列3,4-二氢-2-喹诺酮衍生物，收率高达99%，对映选择性高达98:2。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，烷基、甲氧基、芳基、卤代基、三氟甲基等均与体系兼容。此外，3,4-二氢-2-喹诺酮衍生物可以进一步还原为其他有趣的手性三维骨架，如四氢喹啉和八氢喹诺酮衍生物。
论文信息：
Ru-NHC-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of 2-Quinolones to Chiral 3,4-Dihydro-2-Quinolones
Tianjiao Hu, Lukas Lückemeier, Constantin Daniliuc, and Frank Glorius*