天津大学龚俊波教授课题组：绿色机械力化学策略实现药物多晶型的发现和选择性制备
近年来，机械力化学法在化学化工领域有着越来越广泛的应用，例如机械力诱导的有机合成反应、功能纳米材料的制备、持久性有机污染物的销毁、药物多晶型及共晶的筛选和制备。由于上述过程往往不使用或者只使用微量有机溶剂，机械力化学法被视为绿色、可持续的化学过程。近日，天津大学龚俊波教授课题组将机械力化学策略应用于药物多晶型的发现和选择性调控，通过微量溶剂辅助的球磨法发现了重要生命活性物质γ-氨基丁酸的一种新晶型（该物质上一次被报道存在新晶型的时间为1996年），同时实现了其三种晶型在研磨过程的选择性控制，并揭示了研磨条件下微量溶剂调控晶型的作用机制。相关研究成果发表在ACS Sustainable Chem. Eng.上（DOI: 10.1021/acssuschemeng.0c04707）。
作者通过微量溶剂辅助的球磨法，选取15种常规溶剂，每种溶剂的添加量仅为20uL，实现了γ-氨基丁酸三种晶型的全覆盖（Figure 1）。其中，Form-Ⅲ为新发现的晶型，作者通过大量尝试都无法通过常规溶液结晶法获得该晶型，目前只能通过球磨法进行制备。由于无法从溶液培养该晶型的单晶，龚俊波教授课题组与深圳晶泰科技公司合作，通过晶体结构预测的方法，基于Form-Ⅲ的粉末XRD数据，成功解析了该晶型的晶体结构。
Figure 1. Three different polymorphic results of GABA under the treatment of solvent-assisted milling.
（来源：ACS Sustainable Chem. Eng.）
作者通过进一步的分析发现，研磨实验的晶型结果与所加入溶剂的氢键供体能力（α）和受体能力（β）存在较强的关联（Figure 2）。特定溶剂对某一晶型的颗粒表面吸附作用越强，特定溶剂添加的研磨实验中越容易获得该晶型。作者认为，随着研磨的进行，颗粒的尺寸将不断减小，表面效应将显著增强，颗粒的表面稳定性将会主导其主体稳定性。而具有不同氢键供受体能力的溶剂对不同晶型的颗粒表面具有不同的吸附能力（Figure 3），从而影响了晶型之间的稳定性关系。因此，在特定溶剂的影响下，球磨罐中稳定性最高的晶型将会被保留下来。
Figure 3. (a, b) BFDH morphology of GABA Form-Ⅰ and Form-Ⅲ. (c, d) The cleaved (1 0 0) face of two forms from the side view. (e, f) Cleaved (1 0 0) face of two forms from the top view. (g. h) Surface electrostatic potential (ESP) of (1 0 0) face of two forms: ESP value in the red area is negative, which indicates that this region acts as hydrogen bond donor; ESP value in the blue area is positive, which indicates that this region acts as hydrogen bond receptor. (White: H atoms; grey: C atoms; red: O atoms; blue: N atoms).
本文的研究表明，机械力化学法在药物多晶型的筛选和控制方面展现出其特有的绿色性、高效性和专一性，成为传统溶液结晶法的重要补充，将在药物晶体工程领域发挥更为重要的作用。