▎药明康德内容团队编辑
今日，致力于开发基于mRNA技术的疫苗和疗法的Moderna公司召开了一年一度的研发日活动（R&D Day）。在基于mRNA的新冠疫苗开发成功之后，mRNA技术的下一步应用走向何方是人们关注的问题。在研发日活动上，Moderna介绍了该公司的研发管线在传染病疫苗、抗癌疗法、罕见病疗法等领域的最新进展。今日，药明康德内容团队将与读者分享研发日报告的精彩内容。向药明康德微信号发送“Moderna”即可获得下载链接，下载研发日PPT。
目前，Moderna公司的研发管线中拥有34款在研疗法，涉及的治疗领域包括传染病、肿瘤学、心血管疾病、罕见病和自身免疫性疾病。该公司将已经进入临床开发的在研疗法划分为不同的治疗模式（modality），包括预防性疫苗、全身性分泌或细胞表面蛋白疗法、癌症疫苗、肿瘤内免疫疗法、局部再生疗法、和全身性细胞内疗法。
在传染病疫苗的开发方面，该公司的愿景是开发一种泛呼吸道疾病（pan-respiratory）疫苗。mRNA技术的一个优势在于可以编码多个抗原，可能通过每年接种增强疫苗，预防威胁从小孩到老人不同年龄段人群的多种呼吸道疾病。
在流感疫苗的开发方面，Moderna公司的4价mRNA季节性流感疫苗mRNA-1010的1期临床试验已经完成所有患者注册，将在180名成年人中评估疫苗的安全性和免疫原性。同时，该公司正在开发新一代mRNA疫苗mRNA-1020和mRNA-1030。这些疫苗的目标是添加更多与流感病毒相关的抗原（例如神经氨酸酶），进一步扩展疫苗的覆盖范围。同时，该公司将与世界卫生组织合作，利用mRNA生产速度快的优势，让mRNA疫苗更为准确地反映流感季节流行的病毒株特征。呼吸道合胞病毒疫苗（RSV）是在儿童和老年人中导致呼吸道疾病的首要原因之一。Moderna的mRNA-1345是一款编码病毒稳定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗。在年轻成人中进行的1期临床试验中，接种一剂疫苗（100 μg）在一个月后将针对RSV-A或RAV-B的中和抗体几何平均滴度分别提高21倍和11.7倍。
在65-79岁的老年人中，接种一剂mRNA-1345一个月后，将针对RSV-A或RSV-B的中和抗体几何平均滴度分别提高14.2倍和10.1倍。
Moderna预计将在2021年底之前启动全球性2/3期临床试验，将在受RSV影响的地区检验这一疫苗预防RSV的安全性和效力。该公司在研发日上宣布了两款新组合疫苗产品。mRNA-1073将编码新冠病毒刺突蛋白和流感病毒的血凝素糖蛋白，旨在同时预防COVID-19和流感。mRNA-1365将编码RSV的融合前F糖蛋白和人类偏肺病毒（hMPV）F蛋白。这两款在研产品有望近期进入临床开发阶段。在小鼠实验中，一款针对流感、RSV和新冠病毒的组合疫苗能够成功激发针对所有抗原组分的强力抗体反应。
在肿瘤学方面，该公司的策略是开发癌症疫苗和肿瘤内注射免疫疗法。旨在与免疫检查点抑制剂联用，进一步激发T细胞的抗癌免疫反应。Moderna的个体化癌症疫苗使用mRNA编码在癌症患者的肿瘤细胞中因为基因突变而产生的新抗原（neoantigen）。这些新抗原在健康组织中不存在，可以激发人体的免疫反应。Moderna的个体化癌症疫苗mRNA-4157能够编码高达34种不同的新抗原。
去年公布的1期临床试验结果显示，在未接受过免疫检查点抑制剂治疗的HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，mRNA-4157与PD-1抗体Keytruda联用，达到50%的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。以前发布的Keytruda单药治疗的ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。这一结果展现了mRNA-4157在治疗癌症方面的潜力。
该公司和默沙东（MSD）合作开发的2期临床试验已经完成患者注册，将在约150名HNSCC患者中检验个体化癌症疫苗与Keytruda联用，与Keytruda单药治疗相比的疗效和安全性。在治疗心血管疾病方面，Moderna与阿斯利康（AstraZeneca）合作开发的AZD8601是一款编码VEGF-A的mRNA疗法。冠状动脉疾病是导致死亡的主要原因之一，由于血管的阻塞导致对心肌的供血不足，产生心脏病发作或者心力衰竭。VEGF-A具有促进血管增生的功能，AZD8601的治疗策略是通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。
▲AZD8601在猪心脏病模型中降低心脏损伤并改善心脏功能（图片来源：Moderna官网）
在1期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。目前，AZD8601的2a期临床试验已经完成低剂量队列的患者注册，将在11名选择进行心脏搭桥手术的患者中检验AZD8601的安全性和疗效。该公司还在开发另一款治疗失代偿性心力衰竭（treat decompensated heart failure）的mRNA疗法。这款mRNA疗法编码称为松弛素（relaxin）的激素融合蛋白。此前的研究显示松弛素可能通过扩张血管，缓解出现急性心力衰竭患者的症状。然而，松弛素在体内的半衰期不长，想要提高它的疗效可能需要患者接受长时间或者多次静脉输注。Moderna的候选疗法mRNA-0184有望通过一次注射，长时间表达松弛素-2，从而提高它的效果。这一候选疗法目前仍在进行非人灵长类动物实验和临床前研究，该公司计划在慢性心力衰竭患者中开展1期临床试验。除了已经进入临床开发的治疗模式，Moderna还在探索mRNA技术的其它应用。该公司成立了Moderna Genomics，其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长，进行大型、复杂的基因组编辑。
Moderna首席执行官Stéphane Bancel先生表示，mRNA在新冠疫苗方面的成功只是mRNA改变疾病治疗的开始，在未来10年里，该公司的目标是扩展10倍，为患者带来更多mRNA疫苗和疗法。
▲Moderna的产品开发策略（图片来源：Moderna官网）
Moderna在研发日活动中还介绍了关于该公司新冠疫苗的研发状况，以及在罕见病领域等其它领域的进展。限于篇幅，本文不再一一详述。向药明康德微信号发送“Moderna”即可获得下载链接（如下图），下载研发日PPT。
参考资料：
[1] Moderna Announces Significant Advances Across Industry-Leading mRNA Portfolio at 2021 R&D Day. Retrieved September 9, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210909005497/en
[2] Moderna Annual R&D Day. Retrieved September 9, 2021, from https://investors.modernatx.com/static-files/3c4e5f0c-cfd2-48e5-8c41-4554eef30b7e
