喝红酒治癌症？华师大叶海峰团队揭示CAR-T细胞“喝红酒”治癌
癌症作为威胁人类健康的"头号杀手"，癌细胞是一类生命力极为顽强的细胞，它们通过分泌细胞因子来逃避机体免疫系统的追捕，它们通过不断增殖和扩散来扩展生存空间，它们通过不断变异来产生异质性以免被一网打尽。这些特征使得癌症成为了最难治愈的疾病之一。
CAR-T细胞疗法，用患者的T细胞并对其进行基因工程改造，以在其表面表达称为 CAR 的特殊受体，用来识别癌细胞上的特定抗原。然后将产生的CAR-T细胞输回患者体内，以发现并攻击表面具有癌抗原的细胞。人们往往会把CAR-T疗法中的CAR形容为导航，带着T细胞找到肿瘤细胞。
CAR-T疗法痛点之一是难以控制的细胞因子风暴。作为肿瘤细胞的杀手，T细胞经常杀红了眼，它会会反应过度并开始攻击以低水平表达这些抗原的健康细胞，引发体内的细胞因子风暴，严重时会致人死亡。即便是首位CAR-T治愈的白血病患儿也经历过严重的细胞因子风暴。
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2021年8月18日，华东师范大学叶海峰博士联合杨浦医院蔡丰丰等研究人员在顶刊" PNAS "期刊上发表了一篇题为" Engineering genetic devices for in vivo control of therapeutic T cell activity triggered by the dietary molecule resveratrol "的研究论文。
该研究实现了CAR-T疗法的可控性，把生物学的“开关”整合到了CAR中，利用红酒成分（白藜芦醇）的特性有效地调控CAR-T细胞杀肿瘤。这种方法能有效的避免细胞因子风暴，而且更安全、可控地去治疗肿瘤。
研究人员表示，喝红酒，是通俗的说法，其实研究中利用的是红酒中的有效成分白藜芦醇，该研究中的白藜芦醇为化学制剂，并不是通过红酒给予的。
为了避免细胞因子风暴，研究团队利用合成生物学的方法，从DNA水平设计了分子开关，用以实现CAR-T疗法的可控。在一种细菌中找到了白藜芦醇的响应蛋白，白藜芦醇一出现，就能把这种老是“粘”在基因上妨碍基因表达的蛋白驱逐走。
研究人员解释到，正是因为这种与红酒成分（白藜芦醇）有关联的机制的存在，才会让“红酒”调控CAR-T细胞杀肿瘤。
研究原理图
接下来，研究人员将生物功能元器件进行理性设计、组装和重编程，构建了白藜芦醇调控转基因表达的抑制系统（OFF）和诱导系统（ON）。
在人白血病小鼠模型中，在嵌入了OFF系统的CAR-T治疗后，白藜芦醇不存在的情况下可以持续性表达CAR并杀伤肿瘤细胞，而当加入白藜芦醇时，CAR-T细胞的功能被关闭。
加入白藜芦醇，调节CAR-T细胞的功能
在ON系统中，“喝红酒”才能为白血病小鼠治疗肿瘤，而如果没有白藜芦醇的参与，被输入到白血病小鼠模型体内的CAR-T细胞就不会攻击肿瘤。在小鼠模型中，接受设计后CAR-T细胞和白藜芦醇治疗28天，肿瘤生长受到显著抑制。
设计后的CAR-T细胞在小鼠模型中28天效果显著
研究人员表示，在临床的实际需求中，有的患者需要上来就大规模杀伤肿瘤细胞，而有的患者需要T细胞一开始打到体内时不识别也不攻击肿瘤，而是在需要的时候才杀伤。所以才设计了两套系统。
总的来说，该研究实现了CAR-T疗法的可控性，设计后的CAR-T疗法能更安全、可控地去治疗肿瘤。
目前，控制系统离直接上临床还有一些距离，未来还需要进一步提高开关系统的灵敏度和响应度。
据悉，研究人员构建的白藜芦醇调控基因表达系统可精准调控任意基因编码的治疗性蛋白，并用于其它精准可控的药物递送，有望成为精准治疗中一种安全、精准可控的新工具。
论文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2106612118
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