7万人数据：超半数质子泵抑制剂使用者有持续症状，反流性食管炎最佳管理策略是？

一旦确诊，终生管理。

适量运动，健康饮食，戒烟限酒，做好这些方面的好处，那可是太多了。但真正坚持下来，又真的是太难了！健康的天平一旦被打破，各种各样的慢性疾病就有可能找上门来，慢性病有时候真是想甩都甩不掉。

慢性病的要素包括：慢性化、进展性和并发症[1]。因此，一旦诊断，通常需要终生管理。

然而，不少医生及患者对慢性疾病仍缺乏长期管理的意识。就患者而言，其对于疾病知识认知及用药依从性的不足，可能导致生活质量下降、复发后缺乏及时诊治、再入院率高等问题。

胃食管反流病（GERD）正是一个由多种病因引起的复杂慢性疾病，目前尚不能治愈[2]。症状性GERD是进展为反流性食管炎（RE）的独立危险因素[3]。中国上海调查显示RE患病率约为6.4%，RE患者症状往往较非RE患者更严重、且进展为Barrett食管的风险显著增加[4-5]。鉴于RE是一个反复复发的疾病，为减少复发及由此引起的并发症，需考虑给予长期维持治疗。

2017年，美国胃肠病协会（AGA）的专家评审和最佳实践建议[6]指出，有GERD和胃酸相关并发症（即RE或消化性狭窄）的患者服用质子泵抑制剂（PPI）可促进短期愈合、愈合维持和长期症状控制；有症状的GERD患者和Barrett食管患者应长期使用PPI。然而，当前PPI的治疗真的令人满意吗？

每日PPI使用者中，54.1%存在持续的GERD症状

今年一项发表于Gastroenterology杂志的研究[7]，向我们揭示了GERD在美国的流行情况及患者治疗面临的现状。这项研究的数据来自2015年的一项涉及7万人的调查，美国国立卫生研究院（NIH）通过一款MyGiHealth的手机APP对使用者进行指导自主报告胃肠道情况。主要的调查内容为既往GERD症状的流行情况、以及服用PPI者的GERD症状持续情况（定义为最近一周内发生2次及以上的烧心或反酸）。

结果在71812名参与者中，32878名（44.1%）报告既往出现过GERD症状，23039名（30.9%）报告最近一周有GERD症状。研究还发现报告有GERD症状者35.1%正在进行治疗（55.2%使用PPI，24.3%使用H2RA，24.4%使用抗酸药）。在3229名每日使用PPI者中，54.1%存在持续的GERD症状。

研究发现，GERD症状非常普遍（2/5人口曾发生过，1/3最近1周发生过）。此外，PPI使用者中半数仍有持续的症状。鉴于GERD对生活质量的影响，对GERD患者需要进行更多研究、发展新的治疗方法。

PPI无法有效控制症状的背后

纵观国内外相关指南，虽然表述方式略有差异，但均将症状缓解及黏膜愈合作为RE的治疗目标，治疗达标应始终贯彻“起始治疗 维持治疗”的全程管理。那么，为何临床实践中，仍有非常高比例的RE患者停药后食管炎和症状均会复发？

一方面，研究表明[8]，RE的复发与胃内PH>4的维持时间相关，即胃内pH>4维持时间百分比越高，复发率越低。试验结果证实，酸抑制程度与RE的愈合和维持相关，可能影响最终临床结局。然而，一项纳入57个研究的系统分析综述[9]评估了PPI对24h胃内pH疗效的剂量依赖性，推导不同PPI的剂量当量。研究结果证实，大多数PPI BID难以达到24h胃内PH4 HTR（pH>4持续时间所占的比例）≥75%，无法满足黏膜愈合的治疗需求。

另一方面，由于PPI自身的局限性，导致患者依从性差。相关问卷调研[10]结果显示，53.8%的患者会发生忘记服药，51.7%患者会错过PPI服用时间（PPI需餐前30min服用）。

总之，PPI的特点极大地限制了其治疗效果[11-15]，如缓慢起效（在4-5天后观察到最大效应）；受CYP2C19基因多态性的影响；在酸性条件下不稳定等。

RE治疗遇瓶颈，基于指南的最新全程管理策略是什么？

鉴于临床对于优化RE治疗的需求，近年来，不断有新的治疗方法取得突破。钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-competitive acid blockers，P-CABs）就是一类具有独特抑酸机制的新型抑酸剂，其代表药物伏诺拉生是在中国上市的第一个P-CAB，获批用于RE的治疗。

与PPI不同，伏诺拉生本身为活性药物，不需要酸激活，不受餐食影响，也不受CYP2C19基因多态性的影响，同时半衰期长[16]，1日1次给药即可维持良好的抑酸效果，良好的便利性和持久的疗效使得患者服药依从性大大提高。另外，既往研究表明[17]，伏诺拉生的安全性与PPI相似，在患者中应用耐受性良好。

基于诊断及治疗方面的新进展，《2020年中国胃食管反流病专家共识》[18]为RE的全程管理制定了清晰地策略。对于确诊为RE的患者，新共识推荐：

• PPI或P-CAB是治疗的首选药物，单剂量治疗无效可改用双倍剂量，一种抑酸剂无效可尝试换用另一种，疗程为4-8周。
• 对于初始治疗临床评估有改善的，指南推荐基于抑酸药物的长期维持治疗策略：维持治疗方法包括按需治疗和长期治疗。抑酸剂初始治疗有效的NERD和轻度食管炎（洛杉矶分级为Ａ和Ｂ级）患者可采用按需治疗，PPI或P-CAB为首选药物。
• PPI或P-CAB停药后症状复发、重度食管炎（洛杉矶分级为Ｃ和Ｄ级）患者通常需要长期维持治疗。

另外，国内外指南一致强调，生活方式的改变是全程管理的一部分，需贯穿RE患者疾病管理的始终，包括减轻体重、抬高床头、避免夜食、戒烟戒酒，以及停止摄入巧克力、咖啡因、辛辣等食物。国内多中心研究发现[19]，抑酸治疗同时纠正不良饮食生活方式，症状缓解率（94.1%）明显高于未纠正不良生活方式的单纯药物治疗者（85.9%）。

那么，当前RE的最佳管理策略是什么？RE作为一个反复复发的疾病，持续的黏膜损伤增加Barrett食管发生风险，需要长期管理。基于RE黏膜愈合和症状缓解的管理目标，坚持生活方式干预，以及更强效的抑酸治疗，将有望优化患者近远期的治疗结局。

参考文献：

1. Pierre Huard. The Management of Chronic Diseases: Organizational Innovation and Efficiency. Published by ISTE Ltd and John Wiley & Sons, Inc. Jan 2018.P1-4.

2. Savarino E, et al. Expert Opin Pharmacother.2017 Aug;18(13):1333-1343.

3. Savarino E, et al. Dis Esophagus. 2017 Feb 1;30(2):1-9.savarino2016.

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7. Sean D. Delshad, et al. Gastroenterology 2020;158:1250–1261.

8. Johnson D A, Katz P O, Levine D, et al. Journal of clinical gastroenterology, 2010, 44(7): 475-478.

9. Kirchheiner J, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):19-31.

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18. 中华医学会消化病学分会. 2020年中国胃食管反流病专家共识意见[J]. 中华消化杂志. 2020; 40(10):649-663.

19. YuanLZ, et al. Therap Adv Gastroenterol, 2019.12: 1756284819877788.