EGFR突变的治疗，个体化VS大数据，哪个才是患者关心的？
EGFR突变患者该如何做出靶向治疗的最佳决策才能使生存获益最大？这五大因素将为你做出解答！
据此，随着血液cfDNA检测技术的日益成熟，未来个体化靶向治疗能否帮助患者不再等待耐药进展后再做决策，化被动为主动？一起来看看！
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9月30日ESMO大会肺癌教育环节上，EGFR靶向治疗大咖，香港中文大学莫树锦（Tony Mok）教授做了一场非常精彩的有关EGFR靶向治疗最佳策略的报告。
莫树锦教授梳理了EGFR突变靶向治疗的最新进展，总结了影响EGFR 靶向治疗决策的五大因素，并据此前瞻性地提出个体化靶向治疗模式。
即依据患者详细的基因分析和临床特征个体化选择初始治疗药物，治疗后依据患者基因特征或血液cfDNA监测结果主动调整用药方案。
这有别于传统的序贯治疗模式，被动等待患者耐药进展后再更改治疗方案。或许在不久的将来我们就会看到这种个体化治疗模式的临床研究结果。
（图一）
莫树锦教授的报告题目：“最佳治疗顺序：总生存期重要吗？”提示为患者选择治疗方案不能仅盯着研究中的总生存期数据，要结合患者实际情况。
EGFR突变患者现在有什么治疗选择？
经过多年研究，对于EGFR突变的治疗已经有3代靶向药，包括一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代的阿法替尼、达可替尼，三代的奥希替尼。
患者接受这些靶向药序贯治疗的中位总生存期可以超过30个月。此外靶向药联合化疗或抗血管生成药物也可以显著改善疗效。
（图二）
序贯治疗模式，包括1/2+3+化疗模式，即初始1/2代靶向药治疗，耐药进展后T790M突变患者继续奥希替尼治疗，耐药后继续化疗。3+化疗模式，初始直接奥希替尼治疗，耐药后化疗。
（图三 EGFR突变单药靶向治疗现状）
根据现有研究我们知道：
1、奥希替尼一线单药治疗的中位总生存期达到38.6个月，是一线单药治疗的大型随机对照研究中最高的数据，在非亚裔人群中超越一代靶向药。
2、达可替尼一线单药治疗的中位总生存期达到34个月，也超越一代靶向药，但二代靶向药不良反应大，50-66%的患者需要减量。
3、一/二代靶向药治疗耐药后约50%的患者继发T790M突变，但实际上只有约30%的患者接受奥希替尼作为后续二线治疗。
（图四 一代靶向药联合化疗或抗血管生成药物的研究汇总）
吉非替尼一线联合化疗的中位总生存期高达52.2个月，但是不是所有患者都适合这个方案？
这么多治疗方案应该怎么选择呢？中位总生存期最高的那个方案就是最好的吗?
我们知道中位总生存期统计的是一半的患者可以达到的生存期，那就是说有另一半患者是达不到中位总生存期的，那这些患者是不是有更适合他们的选择？
（图五）
医生眼中的生存期，可能是统计患者群体得出的一些数字，而患者眼中的生存期则是每位具体患者生存的希望，我们应该怎样为每一位患者带来最大的生存希望？
为患者选择治疗方案需要考虑什么因素？
影响治疗决策有以下五大因素：
1、脑转移
2、T790M突变
3、同时合并有其他基因异常，即共突变（复合突变）
4、其他临床因素，包括年龄，肿瘤负荷，身体状态，对皮肤/胃肠道不良反应的耐受程度
5、经济条件
（图六 影响治疗决策的重要因素）
脑转移与原发T790M突变
脑转移属于预后不良因素，因此需要选择“入脑”能力强的EGFR靶向药，动物研究结果显示奥希替尼在现有的一些EGFR靶向药中有较高的脑部药物浓度。
（图七 动物研究结果，奥希替尼脑部药物浓度较高）
在AURA3研究中奥希替尼治疗中枢神经系统转移的客观缓解率达到70%，中枢神经系统转移的中位无进展生存期也高于一代靶向药，因此存在脑转移患者考虑奥希替尼一线治疗。
（图八 AURA3研究中 奥希替尼治疗中枢神经系统转移疗效显著）
原发T790M突变则导致一/二代EGFR靶向药原发耐药，因此原发T790M突变患者毫无疑问应该选择可有效抑制T790M突变的奥希替尼。
共突变
共突变的情况其实相当普遍，BENEFIT研究的更新结果显示，中国肺腺癌患者基线血液基因检测发现在179例EGFR突变患者中有仅58例为单纯EGFR敏感突变（32.4%），这里EGFR敏感突变指EGFR 19del和L858R突变。
97例为EGFR敏感突变合并抑癌基因变异（54.2%），这里抑癌基因变异包括TP53、RB1、PTEN等。
24例EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异（13.4%），合并的驱动基因变异包括MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1等。
BENEFIT研究显示，单纯EGFR敏感突变患者单药吉非替尼治疗的中位无进展生存期达13.2个月，EGFR敏感突变合并抑癌基因变异患者的中位无进展生存期为9.3个月，EGFR敏感突变合并多重驱动基因变异的中位无进展生存期为4.7个月。
我们可以看到只有单纯EGFR敏感突变患者接受单药吉非替尼效果较好，存在共突变患者中位无进展生存期缩短。
综上在中国EGFR突变肺腺癌患者中，存在大量共突变患者，单药靶向治疗效果不佳，这类患者需要考虑联合治疗，合并抑癌基因变异的患者可以考虑EGFR靶向药联合化疗，合并其他驱动基因变异的可以考虑EGFR靶向联合其他相应的靶向药物。
此外BENEFIT研究提示我们，初治时仅简单检测几个常见驱动基因不足以指导个体化治疗，比如BENEFIT研究中应用的是168基因NGS多基因检测。
（图九 BENEFIT研究结果显示中国EGFR突变肺腺癌患者多数存在共突变）
（图十）
共突变患者接受吉非替尼治疗中位无进展生存期缩短，只有单纯EGFR突变患者吉非替尼疗效才好。
其他临床因素与经济条件
年龄、肿瘤负荷、身体状态、对不良反应的耐受程度还有经济条件是互相制约的。
比如肿瘤负荷大的患者，需要更强力的治疗方案，但也要考虑患者的身体状态，身体状态好可以考虑一线二代靶向药，甚至靶向药联合化疗，如果身体状态差，则温和的奥希替尼一线治疗更好，但是奥希替尼在一些国家一线治疗无法报销，那么患者可能就承担不起治疗费用了。
所以治疗决策需要通盘考虑各种因素。
有潜力的个体化治疗范例
范例1：EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，伴有脑转移或/和T790M突变，这类患者预后不良，优先考虑奥希替尼一线治疗。
脑转移和原发T790M突变属于预后不良因素，如果依照传统序贯治疗模式，我们需要等到患者耐药进展才会调整治疗方案，但快速而广泛的进展常常会将我们打个措手不及，能否找出有进展风险的患者并提前调整治疗方案？
FLAURA研究中，研究人员发现奥希替尼治疗后血液检出cfDNA EGFR突变的患者相比未检出的患者中位无进展生存期缩短（11.1个月VS 19.1），血液检测cfDNA可以为疾病进展预警！
（图十一）
FLAURA研究中血液cfDNA检出EGFR突变的患者中位无进展生存期缩短。
因此莫教授提出，对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，伴有脑转移或/和T790M突变，一线奥希替尼治疗8周后（约2个月）进行cfDNA EGFR突变检测，如果检出EGFR突变，则考虑奥希替尼联合化疗，如果未检出则继续奥希替尼单药治疗。
（图十二）
EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，伴有脑转移或/和T790M突变患者治疗策略。
为什么是治疗8周后检测cfDNA？根据莫教授的研究，血液一直检出cfDNA EGFR突变的患者在靶向治疗约3个月后就开始大量出现疾病进展。
（图十三）
血液一直检出cfDNA EGFR突变的患者在靶向治疗约3个月后大量出现疾病进展，红圈处可见无进展生存期曲线陡峭下降并与未检出cfDNA EGFR突变患者的曲线明显分离。
范例2：EGFR突变晚期非小细胞肺癌，不伴有脑转移或/和T790M突变，这类患者要进行详细的基因分析。
如果只有单纯的EGFR突变，则可以根据患者具体情况选择一代或二代EGFR靶向药进行单药治疗，如果是EGFR罕见突变如L861Q、G719X或S768I突变，可考虑二代的阿法替尼。
如果患者存在共突变，则优先选择奥希替尼，并以奥希替尼为基础进行联合治疗，为什么选择奥希替尼？奥希替尼的不良反应相对温和，联合治疗时耐受性更好。
（图十四）
EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，不伴有脑转移和T790M突变患者治疗策略
如果患者的共突变属于可靶向治疗的，可选择奥希替尼联合相应靶向药，如MET基因扩增可奥希替尼联合MET抑制剂。
而共突变未能靶向治疗的可考虑奥希替尼联合化疗，未来还可以考虑奥希替尼联合抗体耦联药物，如今年ASCO大会报道的靶向HER3的抗体耦联药物U3-1402，可治疗耐药机制不明的EGFR突变患者。
（图十五 联合治疗选择）
伴有RB1缺失和TP53突变的EGFR突变患者，小细胞肺癌转化的风险很高，目前美国纪念斯隆凯特琳医院正在开展一项奥希替尼穿插依托泊苷+铂类化疗治疗这类患者的的I期临床研究（登记号NCT03567642）。
入组患者将先接受单药奥希替尼治疗8-10周，若患者没有疾病进展则接受奥希替尼联合依托泊苷+铂类化疗4-7周期，之后继续单药奥希替尼治疗。
依托泊苷+铂类是小细胞肺癌标准一线化疗方案，奥希替尼穿插依托泊苷+铂类化疗是否安全，能否改善高小细胞肺癌转化风险患者的预后呢？我们非常期待这项研究有积极的结果。
（图十六）
奥希替尼穿插化疗治疗EGFR突变伴RB1缺失和TP53突变的研究。
总结
治疗EGFR突变非小细胞肺癌我们已经有了总计3代靶向药，而靶向药联合化疗或抗血管生成药物也可以显著提高疗效。
面对这么多治疗方案，我们做治疗决策要考虑五大因素：1、脑转移；2、T790M突变；3、共突变；4、患者临床特征，如身体状态，肿瘤负荷；5、经济条件。
而随着血液cfDNA检测技术的日益成熟，我们将来或能以血液cfDNA监控疾病并主动调整治疗方案的治疗模式，代替等待疾病进展再调整治疗方案的传统序贯治疗模式。
（图十七 总结）
注：本篇内容篇幅较长，如果病友们觉得读起来有些困难，可加入肺腾社群获得帮助哦~
参考资料
1、Tony S.K. Mok. The optimal sequence: Does overall survival matter? Presented at ESMO Congress 2019.
2、Zhijie Wang et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial.
DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30264-9
3、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03567642
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