哮喘患者禁用美托洛尔？看看最新研究怎么说！
患者王某 65 岁男性，因气喘胸闷一周入院，原有哮喘、高血压病史，长期口服美托洛尔，间断按需吸入沙丁胺醇治疗。入院诊断：支气管哮喘急性发作、高血压病。查房发现入院后长期医嘱美托洛尔片 25 mg bid。
问小 V 住院医生：美托洛尔是 β 受体阻滞剂（β-blocker），而治疗哮喘是 β2 受体激动剂，两药不是有拮抗作用吗，β 阻滞剂会诱发或加重哮喘吗，哮喘患者能用美托洛尔等 β 阻滞剂吗？
小 V 医生答：美托洛尔是选择性 β 受体阻滞剂，主要作用于 β1 受体，而对 β2 受体作用较弱，所以哮喘患者可以安全使用美托洛尔、阿替洛尔等 β1 受体阻滞剂，先前实习规培轮转科室也有这么用的。
说明书怎么说？
查阅查临床用药 APP 如下：
普萘洛尔（非选择性 β 受体阻滞剂）
【禁忌】支气管哮喘。
某酒石酸美托洛尔缓释片
【禁忌症】哮喘、COPD 未禁用。
【注意事项】对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给予足够的扩支气管治疗，β2 受体激动剂的剂量可能需要增加。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的 β 受体阻滞剂，该特性使之能与 β2 受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。
【不良反应】呼吸系统：气急，支气管哮喘或有气喘症状者可发生支气管痉挛。
某酒石酸美托洛尔片
【禁忌症】哮喘、COPD 未禁用。
【不良反应】呼吸系统：气急，支气管哮喘或有气喘症状者可发生支气管痉挛，罕见 (<1/1000)。
某酒石酸美托洛尔片
【禁忌】哮喘、COPD 未禁用。
【注意事项】慢性阻塞性肺部疾病与支气管哮喘患者应慎用美托洛尔，如需使用以小剂量为宜，且剂量一般应小于同等效力的阿替洛尔。对支气管哮喘的患者应同时加用 β2 受体激动剂，剂量可按美托洛尔的使用剂量调整。
真实世界的数据
哮喘患者能否使用美托洛尔等 β1 受体阻滞剂，这让临床很是纠结，使用 β1 受体阻滞剂是否安全，真实世界的数据才是真实的数据。
2005 年美国有研究收集了两个州的 3 个退伍军人管理局数据库的住院及门诊数据，收集到 2000-2001 年间接受 β 阻滞剂治疗的哮喘或 COPD 共 8390 例患者。结果发现使用 β 阻滞剂的哮喘或 COPD 患者并没有增加相应的住院或门急诊次数。作者认为如有临床指征，哮喘或 COPD 患者可考虑使用 β 阻滞剂特别是阿替洛尔治疗 [1]。（点评：当然此研究也有不足之处，如是单一地区的退伍军人，平均年龄 67 岁，97% 为男性，96% 为高加索人种，且处方未必代表真正用药。）
2011 年 Cochrane 研究认为心脏选择性 β 阻滞剂并未增加轻中度哮喘患者的呼吸道不良反应，但长期安全性仍需进一步研究 [2]。
2014 年 CHEST 有一个 RCT 系统回顾与 meta 分析，发现绝大多数哮喘患者急性使用 β 阻滞剂耐受良好，但哮喘患者急性使用 β 阻滞剂对肺功能（FEV1）有不利影响，所以最终结论认为急性使用选择性 β 阻滞剂虽然耐受良好，但并非完全没有风险。哮喘患者如使用 β 阻滞剂应尽可能对进行个案风险评估 [3]。
2017 年有研究从英国临床实践研究数据链（the UK Clinical Practice Research Datalink）收集到 35502 名活动性哮喘合并心血管疾病（CVD）患者，接受选择性与非选择性 β 阻滞剂者分别有 14.1% 与 1.2%，结果发现心血管选择性 β 阻滞剂使用并未明显增加中重度哮喘急性发作，作者认为有强指征时可更广泛的使用 β1 阻滞剂 [4]。
2020 年欧洲呼吸病学会（ERS）发表了《心脏选择性 β1 阻滞剂在哮喘中的使用：文献回顾与全球药物警戒安全性报告》，观察性数据提示使用心脏选择性 β1 阻滞剂并未增加哮喘急性发作。（在全球药物警戒安全数据库中仅发现一例可能与 β1 阻滞剂相关的哮喘死亡 [5]。）
2021 年有随机对照试验（RCT）的网络 meta 分析，导入 24 个 RCT，结果发现有哮喘史患者服用美托洛尔哮喘急性发作率明显高于安慰剂组（图 1）[6]。
图 1 哮喘发作率森林图，A：总体人群使用 β 阻滞剂，B：哮喘患者使用 β 阻滞剂。
讨论
β 受体阻滞剂是高血压、慢性心力衰竭与冠状动脉疾病的主要治疗用药。通过高质量的研究发现高血压、慢性心力衰竭与冠状动脉疾病长期服用 β 受体阻滞剂受益显著，β 受体阻滞剂在很多心血管疾病，如心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中发挥着极其重要的作用，已经成为应用最广泛的心血管病药物之一 [7]。
哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，是一种异质性的气道慢性炎症，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷与咳嗽。β2 受体激动剂是最有效的支气管扩张剂，反复使用吸入性短效 β2 受体激动剂（SABA）是治疗急性发作最有效的方法；吸入激素（ICS）+吸入性长效 β2 受体激动剂（LABA）尤其适合于中至重度慢性持续哮喘患者的长期治疗，具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于或优于加倍剂量 ICS 的疗效，并可增加患者的依从性、减少大剂量 ICS 的不良反应 [8][9]。
有调查发现哮喘患者合并心血管疾病的比例要比总体人群高 3 倍以上 [10]。临床上哮喘合并高血压者并不少见。
药理书：由于对支气管平滑肌 β2 受体的阻断作用，非选择性 β 受体阻断药可使呼吸道阻力增加，诱发或加剧哮喘，选择性 β1 受体阻断药及具有内在拟交感活性的药物，一般不引起上述的不良反应，但这类药物的选择性往往是相对的，故对哮喘患者仍应慎重。
2019 年 NEJM 有综述《哮喘患者高血压病的治疗》指出：不推荐单独 β 阻滞剂治疗，60 岁以上老人应特别注意 [11]。
所以有学者建议哮喘患者如有指征使用 β 阻滞剂，应选择 β1 阻滞剂，初始治疗时应由专科医生严密观察，推荐小剂量开始，逐步上调滴定，严重哮喘患者应考虑短期住院监护 24 小时 [12]。
结论
1. 哮喘患者禁用非选择性 β 阻滞剂（如普萘洛尔等）；
2. 美托洛尔等选择性 β 阻滞剂对 β2 受体作用较弱，仍可能引发支气管痉挛，有诱发加重哮喘的风险，说明书虽未禁用，仍应尽可能避免使用，特别是在哮喘急性发作期，做到安全第一；
3. 哮喘患者如有强指征使用美托洛尔等 β1 阻滞剂，应严密观察，以防诱发哮喘急性发作。
（以上谨代表个人观点，欢迎批评指正）
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参考文献：
[1] Barnett MJ, Milavetz G, Kaboli PJ. beta-Blocker therapy in veterans with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy. 2005 Nov;25(11):1550-9. doi: 10.1592/phco.2005.25.11.1550. PMID: 16232018.
[2] Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE, Wood-Baker R. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. No.: CD002992. DOI: 10.1002/14651858.CD002992.
[3] Morales DR, Jackson C, Lipworth BJ, Donnan PT, Guthrie B. Adverse respiratory effect of acute β-blocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014 Apr;145(4):779-786. doi: 10.1378/chest.13-1235. PMID: 24202435.
[4] Morales DR, Lipworth BJ, Donnan PT, Jackson C, Guthrie B. Respiratory effect of beta-blockers in people with asthma and cardiovascular disease: population-based nested case control study. BMC Med. 2017 Jan 27;15(1):18. doi: 10.1186/s12916-017-0781-0. PMID: 28126029; PMCID: PMC5270217.
[5] Bennett M, Chang CL, Tatley M, Savage R, Hancox RJ. The safety of cardioselective β1-blockers in asthma: literature review and search of global pharmacovigilance safety reports. ERJ Open Res. 2021 Mar 1;7(1):00801-2020. doi: 10.1183/23120541.00801-2020. PMID: 33681344; PMCID: PMC7917232.
[6] Huang KY, Tseng PT, Wu YC, Tu YK, Stubbs B, Su KP, Matsuoka YJ, Hsu CW, Lin CH, Chen YW, Lin PY. Do beta-adrenergic blocking agents increase asthma exacerbation? A network meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2021 Jan 11;11(1):452. doi: 10.1038/s41598-020-79837-3. PMID: 33432057; PMCID: PMC7801657.
[7] 中华医学会心血管病学分会. β 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 [J]. 中华心血管病杂志, 2009(3):195-209.
[8] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2020 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12):1023-1048.
[9] GINA Reports. Global Initiative for Asthma - GINA. Available from: https://ginasthma.org/gina-reports/
[10] Steppuhn H, Langen U, Keil T, et al. Chronic disease co-morbidity of asthma and unscheduled asthma care among adults: results of the national telephone health interview survey German Health Update (GEDA) 2009 and 2010. Prim Care Respir J. 2014;23:22–29.
[11] Christiansen SC, Zuraw BL. Treatment of Hypertension in Patients with Asthma. N Engl J Med. 2019 Sep 12;381(11):1046-1057. doi: 10.1056/NEJMra1800345. PMID: 31509675.
[12] Tiotiu A, Novakova P, Kowal K, Emelyanov A, Chong-Neto H, Novakova S, Labor M. Beta-blockers in asthma: myth and reality. Expert Rev Respir Med. 2019 Sep;13(9):815-822. doi: 10.1080/17476348.2019.1649147. Epub 2019 Aug 2. PMID: 31352857.