创伤性颅内血肿需急诊外科清血肿患者合并术前血小板减少：手术风险及早期预后
导读
颅脑创伤合并术前血小板减少症的患者急诊开颅手术会有哪些风险，哪些些临床因素和预后相关，来自日本的Haruka Tsuneoka等人对这些问题进行了探讨，将结果发表在2021年8月的Acta Neurol Belg上。
PMID: 34426955
DOI: 10.1007/s13760-021-01786-z
研究背景
严重颅脑创伤（TBI）所致的颅内出血需要急诊行开颅血肿清除术来预防和治疗后续脑水肿、继发性缺血性脑损伤、脑疝及死亡。对于TBI且GCS评分低或下降的患者，如合并颅内血肿（包括硬膜外血肿（EDH）、硬膜下血肿（SDH）和颅内血肿（ICH）或脑室出血）需行外科血肿清除术。颅脑创伤基金会（BTF）指南推荐对于EDH患者，无论患者GCS评分如何，如血肿体积大于30ml均需行开颅血肿清除，对于急性SDH厚度超过10mm或中线偏移超过5mm（无论GCS评分如何），或GCS评分下降或出现神经功能恶化的患者行手术治疗。
TBI所致的凝血病可合并不同程度的血小板减少症，即TBI诱发的凝血病。脑组织富含组织因子，因此脑损伤后可引起局部及全身凝血功能障碍。TBI诱发凝血病机制复杂，先是高凝，继而出现凝血病。早期高凝跟血管中纤维蛋白形成增加有关，后续的凝血病可能跟弥漫性血管内凝血导致血小板和凝血因素耗竭有关，全身状况的恶化可能会进一步加剧凝血障碍。这些因素都和患者预后不良密切相关。TBI患者因EDH、SDH、ICH或脑室内出血需行开颅手术时如出现凝血功能障碍会增加术中止血困难及术后早期出血风险。对于入院前有抗凝药应用史的患者，TBI出血风险也将增加。
本研究探讨重型颅脑外伤行外科血肿清除术的患者早期预后相关的临床危险因素，尤其是手术风险及术前合并血小板减少的患者的预后。
研究材料和方法
材料
时间：2009年1月至2020年4月
地点：Gunma大学医院（一家教学、三级保健医院，当地主要转诊医院）
共纳入65例重型颅脑创伤性开颅清血肿患者，女性21例，男性44例，中位年龄70岁。
定义及说明
TBI损伤程度分类：GCS3-8分定为重型TBI，GCS9-15分定为中型TBI。
入院检查患者瞳孔异常（单侧/双侧瞳孔散大）及瞳孔对光反射。
呼吸衰竭：因氧饱和度下降及舌根后坠需要氧疗或气管插管。
术前CT检查明确符合手术适应症的颅内血肿类型，包括SDH、EDH、ICH、脑挫伤、中线偏移、创伤性蛛网膜下腔出血、基底节消失、脑室出血。
头颅以外其他脏器的损伤需CT检查证实。
用ISS（损伤严重程度）评分评估头部以外损伤的部位数目及严重程度。颅颈以外部位损伤ISS小于9分被定义为单纯TBI。
手术适应症遵照指南推荐联合GCS评分和CT检查结果，如需要行血肿清除，去骨瓣减压。
术后进入ICU进一步监护，术后即刻、术后第一天及出区时（急性期结束时）需行头颅CT检查。
术后积极应用糖皮质激素和脱水剂来缓解脑水肿。
凝血功能障碍根据最新的标准进行定义：血小板≤100×10⁹/L，APTT≥36s，INR1.25，纤维蛋白原≤150mg/dL。
纳入数据
病史、血液系统疾病、口服抗血小板药、口服抗凝药物，肝功能不全（Child-Pugh B级）；
术前血液检查：血小板计数、凝血酶原时间（PT）、PT国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原水平。
手术记录：手术时间、术中失血量、输血类型。
预后评估：伤后3个月GOS评分，GOS1-2分（严重预后不良）：植物状态/死亡。
院内死亡分为入院24h内死亡、入院1周内死亡，入院1周以上死亡。
结果
TBI需行急诊手术的患者临床特征见表1.。
61例（94.5%）患者在入院当日行手术，2例在入院第2天，1例在第3天，1例在第4天。39例（60%）患者GCS3-8分，26例（40%）为9-15分。颅内创伤性出血需要手术：56例（86.2%）SDH，7例（10.8%）EDH，2例（3.1%）ICH；1例SDH合ICH。除外颅颈损伤的ISS评分中，0-8分有61例（93.8%），≥9分有4例（6.2%）。有7例患者有血液系统疾病，12例（18.5%）口服抗血小板药，5例（7.7%）口服抗凝药。2例（3.1%）患者肝功能不全，5例（7.7%）需要血液透析。16.9%-24.6%患者患者有凝血病，14例（21.5%）血小板减少，16例（24.6%）APTT延长，11例（16.9%）PT-INR延长，12例（18.5%）纤维蛋白原减少。有58例（89.2%）在4h内手术。50例（76.9%）患者输血，其中40例（61.5%）输红细胞（RCC），25例（38.5%）输血小板（PC）、35例（53.9%）输新鲜冰冻血浆。4例患（6.2%）者24h内死亡，7例（10.8%）在1-7天内死亡，8例（12.3%）在入院7天后死亡。28例（43%）患者术后3个月死亡/植物状态（GOS1-3分），其余37例（57%）GOS3分以上。
表1. 65例行外科颅内血肿清除术患者临床特征
本研究探讨了患者临床特征、影像学表现、实验室抽血检查是否可预测患者死亡/植物状态（GOS1-2分）。TBI急诊行开颅手术患者预后危险因素见表2.。
表2. 65例开颅血肿清除术患者预后危险因素
GCS3-8分：低GOS评分组23例（82.1%），高GOS组有16例（43.2%），p=0.002。
瞳孔异常：低GOS评分组25例（89.3%），高GOS组有16例（43.2%），p<0.001。
瞳孔反射迟钝活消失：低GOS评分组有20例（71.4%），高GOS组11例（29.7%），p=0.001。
呼吸衰竭：低GOS评分组有17例（60.7%），高GOS组12例（32.4%），p=0.027。
术前血小板计数下降（<100×10⁹/L）：低GOS评分组有10例（35.7%），高GOS组4例（10.8%），p=0.031。
术前APTT延长（>36s）：低GOS评分组有11例（39.3%），高GOS组5例（13.5%）p=0.022。
术前纤维蛋白原下降（<150mg/dL）：低GOS评分组有9 例(32.1%)，高GOS组3例 (8.1%) ，p=0.022。
输PC：低GOS评分组有15 例(53.6%)，高GOS组10例 (27%) ，p=0.04。
输RCC：低GOS评分组有22 例(78.6%)，高GOS组18例 (48.6%) ，p=0.02。
脑挫伤：低GOS评分组有24 例(85.7%)，高GOS组23例 (462.2%) ，p=0.05
创伤性蛛网膜下腔出血：低GOS评分组有22 例(78.6%)，高GOS组16例 (43.2%) ，p=0.005.
单因素分析显示入院GCS3-8分、瞳孔异常、瞳孔对光反射迟钝或消失、呼吸衰竭、术前血小板计数减少（<100×10⁹/L）、APTT延长（>36s）、纤维蛋白原下降（<150mg/dL）、输血小板，输红细胞、脑挫伤、创伤性SAH均和GOS低相关。性别、年龄、血压低、颅颈外ISS评分、口服抗凝药、血液系统疾病、肝功能衰竭、血液透析、术前PT-INR延长和GOS低无关（p ≥ 0.05）。将14项潜在相关的因素纳入多因素logistic回归，结果见表2.，提示瞳孔异常（p=0.001，OR0.064，95%CI 0.012-0.344）、术前血小板计数低（p=0.016，OR 0.101，95%CI 0.016-0.656）、创伤性SAH(p = 0.021; OR 0.211, 95% CI 0.057–0.791)和预后相关。
该研究特别关注术前血小板计数，对比14例血小板计数下降和51例正常患者（见表3），两组在性别、年龄、入院GCS评分、颅颈损伤外ISS评分、术前APTT延长、PR-INR延长、纤维蛋白原下降、手术时长、术中出血量均无明显差别，但血小板输注量在血小板减少组明显增加，该组患者术后24h内病死率更高（p=0.03）、GOS评分更低（死亡/植物状态，p=0.031）。该14例患者临床病程见表4.，可见所有患者有SDH，除1人为单纯头颅床上外其余均为多发伤。既往史中，有4例有血小板减少症（恶性淋巴瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合症MDS、多发性骨髓瘤）、1例乙型肝炎，1例血液透析。术后急性期和稳定转出病区时均没有发生术后出血或手术二进宫，但均表现手术成功但预后不良（死亡或植物状态），其中2例是原发脑损伤所致，6例（10例中有60%）是因为脑水肿。2例患者全身一般状况恶化（见表4），图1为一例代表案例。
表3. 血小板减少组患者的单因素分析
表4. 14例血小板减少且行开颅血肿清除术患者的临床特征
图1. 一例急性硬膜下血肿和病血小板减少，需要急诊行手术血肿清除。
73岁老年女性，单纯严重颅脑创伤，入院时GCS：E2-V2-M6，CT提示左侧硬膜下血肿（最大厚度13mm），半球之间的裂缝中有一个硬膜下血肿，右额创伤性SAH（A-C）。
患者既往有骨髓增生异常综合症，术前血小板计数39×10⁹/L。术中出血200ml，后输注血小板200mL（D-F）。开颅血肿全部清除。术后意识改善。术后没有并发出血（G-I），最后GOS评分5分。
讨论分析
TBI相关凝血病的发病率报道差异较大，波动在10-87.5%，一项纳入34项研究的meta分析显示TBI相关凝血病整体发病率在32.7%。不同程度凝血病和TBI患者预后相关，病死率在17-86%，这也提示TBI疾病异质性高。本研究sTBI患者术前合并血小板减少比率占21.5%（14例），且血小板减少是创伤性颅内出血患者预后危险因素，其中50%死亡，21.5%为植物状态。
TBI诱导凝血功能障碍，尤其是血小板减少，发生率在20-30%，在凝血障碍病程中，PT延长多在伤后6h达峰，但血小板计数下降在受伤即刻即出现且在持续24h以上。对于这些需要急诊手术但血小板计数下降的患者，一方面手术可挽救生命，另一方面手术将引起急性期后、术中血小板计数将进一步下降。TBI诱导的凝血功能障碍可导致血肿损伤进展严重影响预后。因此对于术前血小板计数<100×10⁹/L患者应权衡手术利弊。本研究中术前血小板减少患者急性行开颅清血肿者术后出血比例低，但最后预后仍较差，只有7%患者GOS5分，可能跟该类患者脑水肿加剧相关。
近期研究热点血小板C型凝集素样2受体（CLEC-2）是红胞素（蛇毒）的血小板激活受体。CLEC-2参与多种炎症控制来维持血管内皮及淋巴结高内皮微静脉的完整性。最近一项血小板CLEC-2敲除TBI小鼠模型中，相比对照组，CLEC-2缺失组小鼠创伤24h后血脑屏障严重受损，可能和加重脑水肿、放大释放炎症因子（如IL-6、IL-12）有关。因此血小板CLEC-2调节创伤后神经炎症反应，恢复血脑屏障完整性。该研究的临床观察发现术前血小板计数降低可加剧病灶周围水肿，从而影响术后恢复及预后。因此本研究认为血小板计数下降对神经外科术后患者预后影响不仅仅只是减少血小板聚集、影响止血功能。CLEC-2可能可成为调节脑水肿的治疗靶标，未来需要更多的研究去进一步证实。
研究结论
术前血小板减少（血小板计数<100×10⁹/L）是创伤性颅内血肿需开颅手术患者术后早期死亡、植物状态的预测因子。导致血小板减少的疾病包括血液系统疾病、肝病、血液透析等，对于所有TBI患者均需考TBI诱发凝血功能障碍。这些患者均可止血，急性期CT未发现出血。然后该人群预后差主要原因是严重脑水肿。急诊医疗团队和神经外科医生需认识到该类人群粗的内在手术成功但预后较差的问题。
秦宣锋
博士，复旦大学华山医院神经外科颅脑外伤与神经重症团队医师，博士导师宋冬雷、赵曜教授，目前从事脑血管病的介入、手术及神经重症治疗
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