CAR-T新趋势！困难重重，幸有勇士围剿，无惧实体瘤“Hard模式”！
引言
在报道中国首个获批CAR-T产品（参见《中国首个CAR-T获批上市 复星凯特阿基仑赛一石激起千层浪》）时，我们系统梳理了目前全球范围内已获得批准的5款CAR-T疗法。可以看到，目前获批CAR-T产品基本覆盖了最常见的血液肿瘤，但并未出现实体瘤的踪影。更有甚者，目前全球开展的CAR-T临床试验中，其中的大部分仍然是针对实体瘤。这代表着，拥有CAR-T候选产品的制药军团，大多数仍未将血液肿瘤作为其攻克目标。与之形成鲜明对照的是流行病学实际：高达90%的恶性肿瘤是实体瘤，仅约10%为血液肿瘤！
作为一种备受期待的新型细胞疗法，CAR-T领域的玩家们为何在相对狭窄的赛道上拥挤？CAR-T疗法治疗实体瘤面临着哪些难点？有哪些勇士已在直面这个难题？目前取得了哪些进展？
伴随着这些问题，我们将走进今天的CAR-T系列文章之【实体瘤篇】。
CAR-T！
CAR-T开发者逆市场规律而行？
2019年的全球数据指出：约90%的恶性肿瘤发病率是由实体瘤引起，血液肿瘤仅仅是众多恶性肿瘤之中较小的一部分；同样是2019年发布的中国报告显示，血液肿瘤的死亡率仅占全部癌症的2.31%。可见，无论是从经济回报还是社会效益而言，征服实体瘤才能为企业创造更多价值、为患者带来更多希望。
然而，根据财通证券研报，目前全球所有开展的CAR-T研究中，高达72%是针对血液肿瘤，实体瘤占比仅27%。换言之，目前主要的CAR-T产品管线仍在不到10％的恶性肿瘤市场上打转。
如此悬殊的数量差距，为何众多的CAR-T开发者们还是仅面向血液瘤？
CAR-T！
难以攻克的难题：难点在哪里？
CAR-T在血液肿瘤领域中强有力的治疗能力有目共睹，根据2019年对已经报道的临床试验数据进行的统计发现，约80%的血液肿瘤患者经过CAR-T治疗后可以获得完全缓解。然而，在实体瘤的临床治疗中，CAR-T细胞的表现却相去甚远，总缓解率仅约9%。目前为止，实体瘤仍然是CAR-T疗法未能跨越的一道坎。那么，难点在哪里？与实体瘤和血液肿瘤的巨大差别有关。
要实现对实体瘤的安全有效治疗，CAR-T细胞需要“勇闯三关”。
特异性识别异质性靶点
靶点是CAR-T细胞攻击的目标。CAR-T细胞只有先特异性识别肿瘤抗原，才能实现对肿瘤的特异性杀伤。血液肿瘤就能表达较特异的靶抗原，例如目前上市的5款CAR-T产品中4款共同靶向的CD19。
然而，实体瘤表达的肿瘤相关抗原在正常细胞中同样会低水平表达，因此若使用这些抗原作为CAR-T的靶标，就会使得正常细胞也被攻击，导致严重的副作用。可能的解决办法包括调整CAR-T的亲和力、拆分信号设计CAR、引入抑制性信号等。
此外，与血液肿瘤不同，许多实体瘤内部会有各种不同类型的肿瘤细胞，携带的抗原及其表达水平都有所不同，具有高度的异质性。若CAR-T仅对其中部分肿瘤细胞有效，治疗就难以成功。然而广谱地靶向更多的抗原，又会杀伤更多的正常细胞。CAR-T的效果猛烈，如果把握不好这个度，相关的副作用就会很大。
穿透肿瘤组织物理屏障
即便解决了靶点问题，CAR-T还要拥有穿透肿瘤组织的能力，才能有效地发挥杀灭肿瘤细胞的效果。
血液肿瘤细胞是分散存在的，而实体瘤通常会形成致密的团块，成为阻挡细胞治疗的物理屏障。可能的解决方法是进一步改造CAR-T细胞，例如使表达更多的趋化因子受体，从而增加CAR-T细胞向肿瘤组织的迁移能力；或使表达攻击肿瘤基质细胞或降解细胞外基质的蛋白质，从而降低CAR-T浸润肿瘤组织所遇到的阻碍。
适应实体瘤肿瘤微环境
实体瘤具有弱酸性、低氧、缺乏营养的特殊微环境，适合肿瘤细胞生存。除此之外，肿瘤微环境中还有大量的抑制因子和抑制细胞。这些都非常不利于CAR-T细胞在其中的生存。
如何改变肿瘤微环境，让CAR-T细胞进入肿瘤组织后能发挥更大的作用，这是非常关键的。在CAR-T中引入细胞因子元件、联用其他药物、调控负反馈因子等，都是目前研究者们正在尝试的解决办法。
2019年，开发出了全球首个上市CAR-T产品Kymriah的诺华宣布，放弃对实体瘤领域CAR-T的研究计划，业界一片哗然。就连制药巨头都难以应对CAR-T在实体瘤研究方面的挑战，也难怪跟风者也都纷纷选择了“Easy模式”的血液瘤。
CAR-T！
迎难而上的勇者：剑指实体瘤！
好在，科技攀登高峰的道路上，永远会有一些勇者发挥革命性先驱作用，引领时代走向更高峰。在CAR-T治疗实体瘤的赛道上，目前就有不少勇士公司投入了这一赛道，其中不乏中国面孔。在细胞治疗领域，中国一直傲视群雄。如今在CAR-T攻克实体瘤的赛道上，中国同样不落人后。
细胞治疗教父率先起跑
Tmunity Therapeutics，这家2015年成立于美国费城的私人生物制药公司，背后的创始人在全球范围内都是赫赫有名，他就是被称为细胞治疗教父、协助诺华开发Kymriah的宾夕法尼亚大学教授Carl June。Tmunity致力于通过基因编辑和细胞工程工具开发下一代T细胞疗法，目前拥有多个正处于临床研究中的CAR-T项目，目标瘤种包括前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。
紧随其后的还有数十家公司，例如专注于E抗原的Mnemo、、刚与Imugene达成互补合作的Celularity、拥有CoupledCAR技术的ICT等。
制药巨头们自然也不会缺席。艾伯维通过与Calibr的合作，获得了其平台的独家使用权，双方正共同开发针对实体瘤的CAR-T疗法。mRNA技术三巨头之一的BioNTech，专有的抗原库选择新的抗原和FixVac免疫增强剂递送可有助开发。
国内众多玩家不落人后
在整个细胞治疗领域，中国和美国齐头并进、遥遥领先。而具体到CAR-T治疗实体瘤的赛道上，国内玩家们也同样不落人后。
被称为国内细胞免疫治疗行业“独角兽”的永泰生物，目前也将研发重点放在了治疗实体瘤的研发方面。除了3款CD19 CAR-T产品之外，永泰布局了以预防肝癌手术后复发为临床适应症的多靶点产品EAL，且走的是非基因改造技术路线，目前正处于2期临床试验，后续还计划进行胃癌、肺癌等适应症的研究。
科济药业的一款靶向CLDN18.2的CAR-T产品，目标是胃癌和胰腺癌。CLDN18.2是一种高度选择性的细胞谱系标记物，在70%-80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达。
CAR-T！
各种解决方案合力围剿实体瘤！
众多制药企业的加入，带来不少极具潜力的攻克实体瘤的解决方案。
新靶点：多类型齐上阵
肿瘤抗原作为潜在靶点：最理想的情况当然是肿瘤特异性抗原（TSA），次选是肿瘤相关抗原（TAA）。目前研究较多的有MSLN、MUC1、CEA、HER2、PSMA以及B7-H3等。
替代抗原作为潜在靶点：主要包括FAP和VEGFR-2等在肿瘤细胞支持性生态位（肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤血管系统）高度表达的抗原。
糖脂抗原作为潜在靶点：这是一类独特的抗原，研究最多的是神经节苷脂GD2。
新设计：优化CAR和T
对CAR构建体的优化：各种正在进行中的改造尝试包括设计双特异性CAR-T、为CAR-T装上“开关”、双靶点或多靶点CAR-T、修饰CAT-T使其过表达某些细胞因子等。
换一种来源的T细胞：以CyCART-19为例，就是一种胎盘来源的T细胞疗法，不同于外周血来源T细胞，多为CD45RA+，易于离体扩增，且在体内具有更大的增殖潜力。
新机制：一切皆有可能
克服肿瘤微环境的挑战：Tmunity、科济等都正在以此为目标进行研发。
探索局部给药的可能性：例如肿瘤部位局部输注、颅内或腹膜内给药等策略。
个体化方案以增效减毒：例如CAR-T与放疗、溶瘤病毒等疗法的联合治疗。
结语
目前有超过百家企业在CAR-T细胞临床试验领域前赴后继，如果开发者们还是将CAR-T的布局仅局限在血液肿瘤领域，显然是一脚踏入红海。换言之，只有着眼于实体瘤领域，企业才能有更大的发展。
诚如诗豪在《砥石赋》中的明志：“石以砥焉，化钝为利”。虽然目前CAR-T疗法在实体瘤治疗领域仍然存在巨大未被满足的临床需求，但已有大量研究人员积极探索、攻坚克难，而且已经取得了很多的成绩。随着研究的不断深入，相信就在不远的将来，更多的实体瘤患者会受益于这种极具前景的治疗方法！
主要来源：相关公司公开资料、CNKI文献等