【综述】进袭性垂体瘤的生育问题1（泌乳素瘤篇）

《Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders》杂志 2020年6月21日刊载{21（2）：225-233]巴西的Marques JVO , Boguszewski CL撰写的综述《进袭性垂体瘤的生育问题Fertility issues in aggressive pituitary tumors.》（ doi: 10.1007/s11154-019-09530-y. ）。

进袭性垂体腺瘤的治疗是一项特殊的临床挑战，通常需要结合手术、放疗和药物治疗来控制肿瘤生长和激素异常。由于肿瘤的压迫作用、垂体激素功能障碍或多种治疗的结果，这些患者的生育能力通常会受到影响。恢复生育能力的最初的方法包括对泌乳素瘤使用多巴胺激动剂和在其他垂体腺瘤中进行手术以缩减肿瘤体积。生长抑素类似物是分泌生长激素（GH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺素(TSH)肿瘤的替代选择。当上述出现时，应适当治疗垂体激素缺乏，特别是生长激素缺乏，与垂体功能低下的患者的怀孕率低相关。进袭性垂体瘤的其他治疗方法，如侵袭性手术、放疗和替莫唑胺可能导致不孕。在这种情况下，可以考虑保留生育能力的策略，并在治疗前或治疗中与希望受孕的患者进行讨论。对于促性腺激素性功能减退症的男性和女性患者，给予促性腺激素或脉冲促性腺激素释放激素（GnRH）的使用已使妊娠率令人满意。如果不能实现自然妊娠，可以采用辅助生殖技术作为最后的治疗手段。在任何情况下，怀孕前的咨询和护理是必不可少的，因为患有进袭性垂体瘤的妇女怀孕时应始终被认为是具有高风险的。

引言

功能性和无功能性垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10% - 15%，可由任何类型的垂体前叶细胞起源。虽然大多数垂体腺瘤为鞍内、非侵袭性、且生长缓慢，但约有25-55%的垂体腺瘤可表现出对邻近结构的侵袭性特征，如海绵窦、蝶窦、骨性颅底（bony floor）和神经结构。最近，第四版世界卫生组织(WHO)对垂体肿瘤的分类和欧洲内分泌学会对进袭性垂体肿瘤和恶性垂体肿瘤的管理指南确立，将垂体肿瘤分为进袭性和恶性的标准。其中已经指出，垂体腺瘤存在放射影像学上的进侵袭性肿瘤，表现出异常快速的生长速度，尽管有最佳的标准化治疗（手术、放射治疗、和药物治疗），应被定义为进袭性的，在出现转移的情况下也归为恶性的。肿瘤的进袭性常与一些垂体肿瘤亚型相关,如稀疏颗粒性腺瘤,男性泌乳素腺瘤,Crooke细胞腺瘤,静默性促肾上腺皮质激素腺瘤和多激素Pit-1腺瘤,伴有出现Ki-67超过3%,有丝分裂计数增加和p53的表达,虽然这些组织学标志物的预后价值是有争议的。然而，特别是对于功能性腺瘤，在临床实践中，进袭性的定义并不总是很明确，这是一个长期被争论的问题。进袭性的概念可能涉及临床、放射影像学、病理学和治疗多方面。进袭性垂体瘤的特点是对标准化治疗完全有抵抗性或不完全反应，需要多次手术、放疗和联合药物治疗。除了经批准用于治疗胶质母细胞瘤的口服烷基化化疗药物替莫唑胺(TMZ)，被应用于治疗部分进袭性垂体腺瘤取得疗效外，进袭性垂体肿瘤对化疗的反应通常较差。

如图1所示，大的垂体腺瘤可由于局部肿瘤扩大(占位效应)、垂体前叶激素不恰当分泌，或因为控制肿瘤生长的多种治疗的结果，而破坏性腺功能和生育能力。根据主要的机制，即使没有明显的性腺功能减退，也可能出现不孕症，最终，在对不孕症的诊断检查中可能会发现进袭性垂体大腺瘤。虽然垂体腺瘤患者的性腺功能减退已得到广泛的研究，但在文献中对不孕症的探讨较少，在治疗垂体瘤的决策过程中有时被忽视。在本文中，我们讨论了不孕症的病理生理学和治疗的选择，并对妊娠妇女患有的不同类型的进袭性垂体肿瘤作出简短的概述。

2进袭性垂体肿瘤中的生育能力

2.1泌乳素瘤

泌乳素瘤是最常见的功能性垂体瘤，占育龄年轻女性的高泌乳素性不孕症的30%- 40%。泌乳素巨腺瘤的直径≥4cm的瘤，仅占所有泌乳素瘤的2-3%，多见于中年男性。除了肿瘤所引起的肿块占位效应，泌乳素(PRL)水平升高，抑制促性腺激素从垂体腺体前叶脉动性释放，且直接影响精子形成和排卵（spermatogenesis and ovulation），对男性和女性的生殖有一定的危害性影响。在男性中，高泌乳素血症也会引起最终靠正常的泌乳素水平维持的精子运动的变化。高催乳素血症与抑制由KISS1基因编码的神经激肽kisspeptin（神经激肽B）的作用相关。Kisspeptin是一种强效的下丘脑GnRH（促性腺激素释放激素）分泌的刺激物，与生殖功能和青春期的成熟密切相关。这种肽代表了一种新的靶向以治疗患有未纠正的高泌乳素血症的不孕症患者。

对于患有进袭性泌乳素瘤的处于生殖年龄的患者，且希望生育，治疗应考虑恢复和维持生育和性腺功能，并且降低妊娠期肿瘤并发症的风险。女性和男性生育能力的恢复常发生在泌乳素瘤的一线治疗使用多巴胺激动剂(DA)治疗期间。值得注意的是，泌乳素巨腺瘤的治疗反应似乎与泌乳素大腺瘤并无不同，尽管它们的体积大小令人印象深刻。多巴胺激动剂（DA）可使90%以上的闭经、不排卵的女性恢复排卵，而相较溴隐亭，卡麦角林（cabergoline）疗效更好、耐受性更佳而更为可取。虽然卡麦角林用于治疗伴有高泌乳素血症的不孕症似乎是安全的，但溴隐亭通常是在这种情况下所选择的药物，因为规定批准的可以在妊娠期间使用的多巴胺激动剂（DA）。另一方面，诺果宁（Quinagolide）和硫丙麦角林（pergolide）的安全性较差，不应处方给希望怀孕的妇女。一般来说，一旦证实怀孕，就必须停止服用多巴胺激动剂。然而，对于进袭性泌乳素大腺瘤的患者,妊娠期间肿瘤增大的重大风险超过长期药物治疗的风险,因此,可以选择在妊娠期延续服用多巴胺激动剂治疗，尤其是对刚开始治疗的患者,以及以前没有接受过减瘤手术的患者。

大约5-17%的泌乳素瘤对多巴胺激动剂治疗有耐药性，这是由于服用最大剂量(7.5 毫克/天溴隐亭或2.0 毫克/周的卡麦角林)的多巴胺激动剂却不能使PRL水平正常化和/或使肿瘤体积缩小50%。此外，恢复生育能力的失败也可能反映了对治疗的抵抗性。恶性泌乳素瘤在治疗开始时可能就表现出对多巴胺激动剂（DA）的抵抗性，或随着时间的推移变得更具进袭性，使治疗的反应成为预后的一个独立参数。在一项涉及患有泌乳素瘤的高泌乳素血症的不孕症妇女的个体化的（individualized）前瞻性的研究中,,大多数女性对溴隐亭耐药或不能耐受,卡麦角林按9毫克/周的剂量给药,在妊娠四周停药(withdrawn at the fourth gestational week)。该组的85人中有80人(94%)恢复了生育能力，95次怀孕，所有都是健康出生的婴儿，且患者在妊娠期间没有肿瘤扩大。这些结果表明，单独使用卡麦角林可以克服多巴胺激动剂的抵抗性，并恢复大多数患有泌乳素大腺瘤女性的生育能力，不需要其他孕前的治疗方法。

尽管尝试过反复的治疗，某些以持续的、加速的生长或再生长为特征的泌乳素大腺瘤，有指证接受手术以降低妊娠期间肿瘤再生长的风险。关于手术对生育能力影响的资料很少。最近的一项没有区分肿瘤的大小或侵袭性的荟萃分析，发现56%的接受经蝶窦手术(TSS)治疗的泌乳素瘤患者的闭经情况有所改善，但由于研究中的异质性，无法获得妊娠率。当希望恢复生育能力时，需要考虑术后新的垂体功能障碍的风险。在妊娠期间很少需要手术，只有在肿瘤体积显著增大且与多巴胺激动剂治疗无关时才需要在妊娠中期后再考虑手术治疗。

放疗也可用于控制肿瘤生长，但其恢复PRL的水平至正常水平的有效性很有限。放射外科治疗后仅观察到20%出现生化缓解(定义为未服药多巴胺激动剂下的泌乳素水平正常化)。已有病例报道在放射外科治疗对多巴胺激动剂耐药的泌乳素瘤数年后成功怀孕。然而，需要着重强调的是放疗有多种并发症，可能会对生育能力产生负面影响，而且在泌乳素瘤的治疗中很少被提及。

其他治疗，如克罗米芬柠檬酸盐(clomiphene citrate)、促性腺激素和脉冲式促性腺激素释放激素(GnRH），可以诱导排卵和妊娠，而不影响PRL的水平。同样，克罗米芬长期给药已被证明是一种可能的策略，以恢复接受多巴胺激动剂治疗却未能使PRL正常化的男性的促性腺激素性功能减退症。达到完整的性腺功能所需的时间从10天到4个月不等。在有反应者中，在服药克罗米芬治疗期间，勃起功能和精子活力均有显著改善。，克罗米芬提高精子活力可能有利于生育，而传统的睾酮替代治疗可改善勃起功能，但通常会降低生育能力。最近，帕瑞肽（pasireotide）在进袭性和对多巴胺激动剂有抵抗性的泌乳素瘤中表现出良好的疗效，为改善男性和女性的性腺功能和恢复生育能力开辟了新的治疗选择。

图1不同类型进袭性垂体瘤患者性腺功能减退和不孕症的机制。功能性或无功能性垂体大腺瘤可通过局部肿瘤扩大而压迫正常垂体前叶组织或垂体柄，破坏性腺功能和生育能力，导致垂体功能减退和高泌乳素血症。肿瘤过度分泌PRL、GH、ACTH和/或TSH可导致下丘脑-垂体作用和全身性表现，从而可能导致生育能力下降。此外，控制肿瘤生长和不恰当的激素分泌的多种治疗方法也可能干扰生殖。虽然放疗有负面影响，但手术和化疗可以恢复或恶化性腺功能和生育能力。