免疫双雄PD-1+CALT-4：半数以上病人生存期超过4年！

前言

刚刚结束的ESMO上公布了PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗晚期黑色素瘤的4年生存率达到53%，并且总生存期还没达到，而有效率ORR也飙高，带来史无前例的佳绩。

到底是什么原因能造就如此的突破？先让小编简单介绍下两种免疫药的作用机理。

CTLA-4单抗及PD-1单抗合用承前启后

CTLA-4是T细胞活化的负调控因子，可以抑制T细胞功能。因此研究者通过阻断CTLA-4与其配体的相互作用，从而活化及增殖T细胞来杀伤肿瘤。另一方面，PD-1单抗可以通过阻断肿瘤细胞诱导的T细胞凋亡，来恢复T细胞的杀伤能力。两药联用时，在CTLA-4单抗储备免疫大军后，PD-1单抗有效的调动起免疫大军对肿瘤组织进行破坏，达到完美的配合。

机智的百时美施贵宝公司在充分的理论依据下，运用ipilimumab（CTLA4单抗）及nivolumab（PD1单抗）强强联手的作用，进行了Checkmate 067试验，结果果然惊人。

试验结果激动人心，疗效：1+1＞2

Checkmate067（III期试验）共入组945例晚期黑色素瘤患者，均为初治。患者随机分为三组治疗：①nivolumab（纳武单抗）+ ipilimumab（伊匹单抗）；②nivolumab单药；③ipilimumab单药。

结果：免疫联合组的4年OS率达到53%，中位OS未达到，纳武单抗及伊匹单抗组分别为36.9m及19.9m。对比纳武单抗及伊匹单抗的PFS——6.9m及2.9m，联合治疗组的PFS创高11.5m，诠释了联合治疗收益过倍的优势所在。联合治疗的ORR达到58%（CR达21%，PR达30%），纳武单抗及伊匹单抗分别为45%及19%。

不过，要留意的是联合治疗的≥3级AEs为59%，同样翻倍（另两组22%及28%）。

ESMO联药的结肠癌及肾癌报道

在Checkmate-142         的晚期结直肠研究中，纳武单抗联合伊匹单抗的疗效同样不俗。该II期试验纳入的45例MSI-H初治患者中，低剂量伊匹单抗+纳武单抗的ORR达60%，有84%患者观察到肿瘤缩小，12个月PFS率及OS率为77%及83%，成功提供了低毒性（≥3级AEs占16%）高疗效的临床使用方法。

会上也公布了III期Checkmate-214试验中联合治疗显著延长了肾癌患者的PFS（P＜0.001）。研究纳入初治的晚期肾癌患者，经过30个月的随访，联合治疗（纳武单抗+伊匹单抗）的患者仍有36%健在，并且不需要后续治疗，舒尼替尼组生存率只有6%。停药两年后，联药治疗组的ORR比舒尼替尼组高了整整30%（42% vs 12%）。

本次ESMO报道的免疫联合治疗效果可谓百花齐放，小编再带大家简单回顾一下之前免疫联合的试验数据。

黑色素瘤、NSCLC、SCLC的联药研究

Keynote-029研究中，K药联合伊匹单抗一线晚期黑色素瘤的ORR达57%，6个月PFS为70%，6个月OS为93%，疗效可观。

CheckMate-012 研究中，一线晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的纳武单抗+伊匹单抗治疗ORR为47%，是单药纳武单抗的两倍。在PDL1≥50%的患者群中，ORR为92%，1年OS率高达100%。

CheckMate-032 研究中，复发性SCLC二线的纳武单抗+伊匹单抗治疗ORR比单药（纳武单抗）治疗高出两倍（23% vs 11%），OS高出3.7m（7.8m vs 4.1m）。

对于颅内病灶，免疫联合治疗同样使患者获益。II期CheckMate-204研究中，纳武单抗+伊匹单抗二线治疗黑色素瘤脑转移的ORR为55%，CBR（颅内临床获益率）为60%。有60%患者达到6个月PFS。

以上几个研究的临床疗效固然强硬，但不良反应也比其他治疗方式高，临床使用时也应该引起注意。

讨论

在肿瘤免疫治疗雄起的时代，免疫联合治疗是新的策略，与化疗、靶向、免疫联合的研究比比皆是，疗效也比单用甚至其他治法更好。通过以上的研究总结可以看出免疫联合治疗的适应癌种非常广泛，以上未涉及的癌种也在热烈研究中。当然，能够有效地把控不良反应的发生也是另一个重要因素。希望通过后续的研究可以让免疫联合治疗的效果更上一层楼。