爆!第四代EGFR靶向药来了!专治奥希替尼耐药

中国EGFR患者迎来重磅好消息!

就在昨天,正大天晴在全球临床试验官网(clinicaltrials.gov)公示,可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着,EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,在使用了3代TKI奥希替尼耐压后,无药可用的困境或将得到解决。

TQB3804前期研究结果亮眼,可攻克C797S耐药性突变

我们知道,奥希替尼在后线治疗耐药后有21%的机会出现C797S继发突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基错义突变成丝氨酸,这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合,从而无法阻止EGFR蛋白与ATP结合及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变:19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准,临床需求迫在眉睫。

所幸,在今年的AACR大会上,公布了我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804前期实验结果,为奥希替尼耐药后的解决带来了希望。

该药除了可以解决奥希替尼耐药,还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示,该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S,L858R/T790M/C797S,d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50(即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度)为0.46,0.13,0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力(如下图所示)。相比之下,而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。

TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中,都能较好地延缓肿瘤的增长,而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。

TQB3804的1期研究(NCT04128085)计划招募30例受试者,口服给药28天,每日一次,主要研究者为吴一龙教授,地点为广东省人民医院。

除了TQB3804,目前对于难治性的EGFR患者,已经有不少新药公布了数据。这些新药的作用机制及研发创新,疗效出彩,以下做简单介绍。

JNJ-372,U3-1402和TAK-788突破EGFR耐药及20ins难题

1.同时阻断EGFR及MET:JNJ-372后线治疗有效率达到30%,对各种耐药突变类型都见效

JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。

今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-372治疗。

结果亮眼,在后线治疗中,ORR达到了30%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

另外,JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR(疾病控制率)居然达到100%!ORR(客观缓解率)为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

JNJ-372通过双靶点抑制,对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型(包括C797S、MET及20ins)都展现了疗效,并且耐受性良好(3级及以上的不良反应发生率只有9%),有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

JNJ-372的一期临床研究已经开展,可在一下网址查询:

  • https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776

中国有8个研究中心,包括北大肿瘤医院、北大第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。

2.抑制HER3来解决耐药,U3-1402颅内控制率可高达85.7%!

在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此,Daiichi Sankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC(抗体偶联药物),用全人源化HER3抗体 patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起,使抗体上连接更多细胞毒素,从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

在1期临床研究中纳入了30例EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。其中17例EGFR 19Del,12例EGFR L858R,1例L861Q,之前均接受过EGFR TKI治疗,15例之前接受过化疗,28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期,其中脑转移15例(50%),25例检测了肿瘤组织的HER3表达,阳性率100%。

结果表明,在能够接受评估的23例患者中,中位随访时间为4.5个月,其中17例人在治疗中。在22例患者中观察到肿瘤缩小(包括2例L858R/T790M/C797S,5例Del 19/ T790M/C797S),6例患者达到部分缓解PR(其中3例Del 19/ T790M/C797S),ORR为26%。U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。

在可评估的14例脑转移患者,ORR为28.6%,DCR为85.7%,1例死亡,5例患者仍在治疗中,其中3例已经治疗超过6个月。

3.TAK-788专治难治性20插入突变,III期临床研究已开展

另外一个值得关注的是可治疗20ins的TAK-788。该药已经进入了III期临床研究(NCT04129502),对比化疗一线治疗EGFR20ins的晚期NSCLC患者。而TAK-788在国内II期二线临床试验也正在开展中。

2019ASCO的数据显示,TAK-788治疗20ins的ORR可以达到43%,DCR为86%,中位PFS(无进展生存期)为7.3个月。

相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药步入临床研究,EGFR耐药难题将逐步迎刃而解。目前,我司也对接了PD1+化疗治疗EGFR耐药(包括奥希替尼)的III期临床研究,有意的患者可在文末扫码进群报名,一旦入组可免费用药。

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