四大难治靶点的春天！FGFR/PI3K/TP53/KRAS迎新药上市
肿瘤靶向治疗不断取得新突破，高效低毒TKI的诞生挽救了许多驱动基因突变的患者。一些靶点如FGFR、PI3K、TP53及KRAS的异常常见于各个癌种，发生率高，但难以攻克，可用药极少，临床只能放弃这些通路，寻求其他治疗方案。近期医学出现新突破，FGFR及PI3K相继迎来第一个获批靶向药，而即将来临的ASCO大会已收录了相关靶点的新药数据，相信跨癌种难治靶点攻克的日子已经不远。小编今天汇总这四大难治靶点的进展。
▼
KRAS靶点
据统计，大约有25%的癌症里含有KRAS突变。约25%的非小细胞肺癌患者有KRAS突变，而在胰腺癌里更是高达90%。KRAS常见亚型G12C突变在大约13%的肺腺癌和1-3%的其他实体肿瘤中发现，但还没有针对该突变的批准治疗。不过，靶向新药研发迅速，目前已有TKI对KRAS突变展现了疗效，并且即将来临的ASCO会议摘要中也报出了几个治疗KRAS的新药和新方案，以下细说。
1.AMG510新药结果亮相2019ASCO，后线控制率首次达到80%！
AMG 510是一种新型的小分子TKI，通过将KRASG12C突变蛋白锁定在一种不活跃的GDP结合状态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS G12C突变型蛋白的活性。本次ASCO报道了AMG 510在KRASG12C突变晚期实体瘤的I期临床试验结果（NCT03600883）。
试验共纳入了22例KRAS G12C突变患者（6例非小细胞肺癌NSCLC，15例结直肠癌，1例其他），17例患者既往都接受过≥3线的治疗。在10例可评估疗效患者中，2例NSCLC达到部分缓解PR，6例达到疾病稳定SD。ORR为20%，DCR达到80%。患者耐受性良好。AMG510对KRAS G12C突变实体瘤展现了抗肿瘤活性，期待会议上的具体报道。
2.多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS 突变NSCLC，有效率33%
今年ASCO摘要中也公布了多西他赛联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。
总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37% vs26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。曲美替尼联合单药化疗对KRAS突变患者显示了满意的疗效。
3.Antroquinonol治疗晚期NSCLC，KRAS突变控制率50%
2019年ASCO摘要（摘要号e20522）纳入了Antroquinonol后线治疗（既往接受2-4线）晚期NSCLC患者的2期试验结果。共分析了30例患者，其中15个KRAS阳性的患者，15个KRAS阴性的患者。入组后接受600mg/d剂量治疗。
结果发现，接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9个；11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周，1年PFS率为11.4%，OS为47.3周，1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%，KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。虽然Antroquinonol单药治疗在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群，不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。
4. MEK抑制剂治疗KRAS突变NSCLC，联合化疗有效率37%
①单药治疗
单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。不过，MEK抑制剂联合单药化疗得出了不错的结果。
②联合治疗
司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
曲美替尼联合多西他赛的ORR为28%，PFS及OS未达到；曲美替尼联合培美曲赛的ORR为17%，中位PFS为4.1个月，OS未达到。
5.CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC，控制率55%
CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物，但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，DCR为55%（无KRAS突变为39%），中位PFS为2.8个月（无突变为1.9个月）。目前更大型试验也在开展中。
6.新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌，有效率30%
一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf，在生物标志物驱动的蓝式试验中，KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果，60%的患者肿瘤减少，其中30%是PR。该药耐受性良好，3/4级不良事件发生率低。
7.新药MRTX849开展临床试验
2019年ASCO摘要也收录了MRTX849治疗KRAS的试验开展（摘要号TPS3161）。Mirati Therapeutics研发的新药MRTX849目前已进入I/II期临床试验，治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。试验正在招募中（NCT03785249）。
8.阿法替尼对KRAS突变有潜在抑制能力
近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者，经过多线化疗后进展。基因检测发现EGFR罕见突变（18外显子G719C突变及20外显子S768I突变）合并KRAS突变，患者接受阿法替尼40mg/d治疗，1个月后CEA（癌胚抗原）明显下降，骨转控制（如下图），阿法替尼减量（20mg/d）维持了1年以上。
9.Ridaforolimus
在II期临床试验中，70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后，28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus，与对照组相比，Ridaforolimus的PFS显着升高（4个月vs 2个月；HR=0.36；P=0.133），OS更好（18个月vs 5个月；HR=0.46；P=0.09）。
▼
PI3K靶点
PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤，常见于妇科肿瘤。目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。前不久，首个PI3K抑制剂获批于乳腺癌，开启历史性一刻。
1.Alpelisib获得FDA批准，治疗PI3K突变乳腺癌可延长一倍的PFS
2019年5月24日，FDA批准了诺华公司的PI3k抑制剂alpelisib（Piqray）上市，与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者（包括男性患者和绝经后女性患者）。该获批适应症主要基于SOLAR-1研究结果。该随机3期双盲研究入组了572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，分别接受alpelisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。共有341例携带PIK3CA基因突变。
结果显示，在PI3K突变人群中，alpelisib治疗组可显著提高患者的中位PFS（11m vs 5.7m），延长了5.3个月，但PI3K阴性人群的两组PFS无差异。有效率方面，alpelisip组提高了超过一倍（35.7% vs 16.2%）。
燃石内部对中国乳腺癌患者组织/血液NGS检测结果统计显示：根据SOLAR-1入组患者标准，HR+/HER2-患者中，PIK3CA突变患者约为32.5%，组织中和血液中的检出率分别是31.3%和32.9%，说明有三分一患者可获益于该疗法。
2.肺癌经典案例展示，mTOR抑制剂everolimus治疗效果显著
一71岁的日本男性患者，肾癌切除5年后肺部转移，先后使用舒尼替尼（sunitinib）及mTOR抑制剂everolimus（10mg/d）治疗，因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。此时也发现晚期原发性肺癌。基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性，T790M阴性，遂用一代EGFR-TKI吉非替尼250mg/d一线治疗。两周后，CT示肿瘤进展，患者改用厄洛替尼150mg/d，但不到2周肿瘤进一步进展。患者再次更换方案，用减量的everolimus（5mg/d）治疗，一个月后肿瘤明显缩小，同时症状改善。疗效持续了3个月以上。
图A为右上肺叶支气管开口区出现外生病灶，确诊为原发性肺癌。图B为患者使用吉非替尼及厄洛替尼治疗后仍控制不住进展。图C为使用everolimus一个月后病灶明显缩小。
3.PI3K抑制剂Buparlisib泛癌种都见疗效
①治疗NSCLC出现疗效
一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活的晚期NSCLC患者（分为肺鳞癌组及非鳞组），第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5%患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例）完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3%、20.0%。
②Buparlisib联合氟维司群后线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌
在BELLE-3随机双盲III期研究中，纳入432例HR+HER2-绝经后的晚期乳腺癌患者，患者既往接受过内分泌及mTOR抑制剂治疗后进展，用buparlisib联合氟维司群/安慰剂治疗，联合治疗组PFS为3.9个月，安慰剂组为1.8个月。
在PIK3CA突变患者中，buparlisib组中位PFS为4.2个月，安慰剂组1.6个月，危险比为0.46（P=0.00031）。在PIK3CA野生型患者中，危险比为0.73（95％CI，0.53-1.00;P=0.026）。PIK3CA突变的患者治疗获益更多。但buparlisib组中61％的患者出现了3/4级不良反应事件，安慰剂组为34％，安全性是一个待解决的问题。
4. LY3023414联合恩杂鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌
LY3023414为PI3K/mTOR双抑制的新型TKI，在2019ASCO摘要中（摘要号5009）收录了恩杂鲁胺±该药治疗去势抵抗性前列腺前列腺癌的1b/2期结果。共分析了129例患者。
总体中位PFS方面，联合治疗组优于单药组（7.5m vs 5.3m），有获益趋势（P=0.069）。亚组分析，在雄激素受体V7阴性患者中，联合治疗组延长了7.9个月的PFS（13.2m vs5.3m，P-0.028）。期待大会进一步报道。
此外，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在头颈鳞癌、肝癌及淋巴瘤等等也有不少数据，小编之前总结过，可点击以下链接查看。
▼
FGFR靶点
在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，遍布各癌种，尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。
对此，多种靶向药在积极研发，已有初步数据，以下细说。
1. Erdafitinib后线有效率32.2%，成为FDA获批的首个膀胱癌靶向药
美国时间4月12日，Balversa (erdafitinib)获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。
该适应症基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗，其中24%的患者已经接受过PD1/PDL1单抗的治疗，均告失败。Erdafitinib给药剂量为8mg，bid。结果显示，总的ORR为32.2%，其中有2.3%出现完全缓解CR。FGFR3点突变的患者，ORR为41%；FGFR3融合突变的患者，ORR为11%。FGFR2突变的患者，没有患者客观有效。患者的中位缓解持续时间为5个半月。
2.Rogaratinib（泛FGFR抑制剂）治疗FGFR阳性NSCLC，控制率64%
在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。
2019年ASCO摘要中收录了FGFR新药rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
3. BGJ398治疗肺鳞癌，DCR为47.6%
BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究，纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者，治疗剂量为100mg/d或更高， 21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者，17位患者疗效可评价，其中3名患者客观缓解，7名患者疾病稳定，7名患者疾病进展；DCR为58.9%，这项佳绩也在JCO杂志上报道。
4. AZD4547治疗肺鳞癌，疾病控制率为39%
AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂，在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验，共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者，所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌，FISH检测为FGFR1扩增，所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗，剂量为80mg，每日口服2次，每21天一个周期。
试验结果发现，13例可评估疗效的患者中，1例患者部分缓解（PR,8%），4例患者病情稳定（SD,31%），DCR为39%，中位总生存期（OS）为4.9个月。
5.BLU-554新药治疗肝癌，后线控制率达68%
BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者达到PR。26例（68%）患者获得SD，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
6.Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%！
Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。
这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。
总体患者人群中，18例（25.4%）的患者PR，确定的DCR为83.6%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。
FGFR靶向治疗数据遍及各癌种，前不久刚汇总，有意可以点一下链接查看。
▼
TP53靶点
TP53是一个抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变，而且大部分（70%-80%）突变是错义点突变（降低TP53的功能）。目前尚无获批靶向药，但已经有新药报出了初步疗效。
1. AZD1775针对TP53广谱抗癌，最高控制率高达90%
AZD1775属于WEE1激酶抑制剂，使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害，能够干扰和破坏癌细胞，达到治疗目的。目前该药在多癌种都有不错的数据。
①早期试验，对泛癌种TP53突变都见疗效
在I期临床试验中，共分2部分：第1部分为患者接受单药AZD1775治疗后观察14天，如能耐受即转入第2部分；第2部分包括2A部分：患者接受更大剂量AZD1775单药治疗，2B部分：与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗。共纳入202例无药可用的实体瘤患者（第1部分9例，2A部分43例，2B部分158例），有176例参与疗效分析。
结果显示，总ORR为10%，DCR为63%。TP53突变的患者中（19例）有效率为21%，而TP53野生型的患者中（33例）有效率为12%。
②难治性卵巢癌有效率43%
另一项试验纳入24例对一线治疗失败的、TP53突变的卵巢癌患者，接受AZD1775联合卡铂治疗，3周为一个疗程。
结果显示，在21可评估的患者中，总ORR为43%。中位PFS和总OS为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。
③AZD1775联合化疗治疗头颈鳞癌，控制率高达90%
一项研究纳入了12例晚期头颈鳞癌患者，采用AZD1775联合顺铂+多西他赛治疗。
有10名患者可以进行有效评估，其中有5达到PR，4名患者疾病稳定，总DCR为90%。其中1名患者从术后6个月评估，并没有发现肿瘤，影像监测发现保持1.5年（539天）没有疾病。
2.新药众多，前景可期
其他针对TP53的药物目前还在研发阶段，大家可以期待一下。
参考文献：
1.2019ASCO abstracts
2. F. André et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.2019
3. Junko Tanizaki et al.Case report: Durable response to afatinib in a patient with lung cancer harboring two uncommon mutations of EGFR and a KRAS mutation.2016
4.https://www.onclive.com/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-7/fgfr-alterations-emerge-as-enticing-target-in-multiple-tumor-types?p=1
5. Arpita Desai et al.FGFR Signaling as a Target for Lung Cancer Therapy
6. 董明等人，FGFR作为肺鳞癌潜在治疗靶点的研究进展
7. Neda Hashemi-Sadraei et al. Targeting FGFR in Squamous Cell Carcinoma of the Lung
8. Fiona Tsui-Fen Cheng et al. Pazopanib Sensitivity in a Patient With Breast Cancer and FGFR1 Amplification
9. Milind Javle et al. Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered
Advanced Cholangiocarcinoma
10. Lucia Nogova et al. Evaluation of BGJ398, a Fibroblast Growth Factor Receptor 1-3 Kinase Inhibitor, in Patients With Advanced Solid TumorsHarboring Genetic Alterations in Fibroblast Growth FactorReceptors: Results of a Global Phase I, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study
11. Sumanta K. Pal et al. Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor 1–3 inhibitor, in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations
12. Teresa Helsten et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING
13. Andre F, Ciruelos EM, Rubovszky G et al. Alpelisib + fulvestrant for HR+, HER2- advanced breast cancer: Results of the Phase III SOLAR-1 trial. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress (Abstract LBA3_PR) on October 20, 2018.
14. Hiromichi Matsuoka et al.Clinical response to everolimus of EGFR mutation–positive NSCLC with primaryresistance to EGFR-TKI.2016
15. Di Leo A et al.Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 2018 Jan;19(1):87-100.
16. Denis Soulières et al.Buparlisib and paclitaxel in patients with platinum-pretreated recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (BERIL-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.2017
17. Panagiotis A Konstantinopoul et al.Olaparib and α-specific PI3K inhibitor alpelisib for patients
with epithelial ovarian cancer: a dose-escalation and dose-expansion phase 1b trial.2019.
18. David A. Fruman et al.The PI3K Pathway in Human Disease. Cell 170, August 10, 2017.
19. Duvelisib has marked response, survival benefit in difficult-to-treat leukemia and lymphoma.October 4, 2018,medicalxpress.
20. Flinn IW, Hillmen P.et al.The phase 3 DUO trial: duvelisib versus ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL.Blood. 2018 Oct 4. pii: blood-2018-05-850461. doi: 10.1182/blood-2018-05-850461.