四大难治靶点的春天!FGFR/PI3K/TP53/KRAS迎新药上市

肿瘤靶向治疗不断取得新突破,高效低毒TKI的诞生挽救了许多驱动基因突变的患者。一些靶点如FGFR、PI3K、TP53及KRAS的异常常见于各个癌种,发生率高,但难以攻克,可用药极少,临床只能放弃这些通路,寻求其他治疗方案。近期医学出现新突破,FGFR及PI3K相继迎来第一个获批靶向药,而即将来临的ASCO大会已收录了相关靶点的新药数据,相信跨癌种难治靶点攻克的日子已经不远。小编今天汇总这四大难治靶点的进展。

KRAS靶点

据统计,大约有25%的癌症里含有KRAS突变。约25%的非小细胞肺癌患者有KRAS突变,而在胰腺癌里更是高达90%。KRAS常见亚型G12C突变在大约13%的肺腺癌和1-3%的其他实体肿瘤中发现,但还没有针对该突变的批准治疗。不过,靶向新药研发迅速,目前已有TKI对KRAS突变展现了疗效,并且即将来临的ASCO会议摘要中也报出了几个治疗KRAS的新药和新方案,以下细说。

1.AMG510新药结果亮相2019ASCO,后线控制率首次达到80%!

AMG 510是一种新型的小分子TKI,通过将KRASG12C突变蛋白锁定在一种不活跃的GDP结合状态,从而特异性地、不可逆地抑制KRAS G12C突变型蛋白的活性。本次ASCO报道了AMG 510在KRASG12C突变晚期实体瘤的I期临床试验结果(NCT03600883)。

试验共纳入了22例KRAS G12C突变患者(6例非小细胞肺癌NSCLC,15例结直肠癌,1例其他),17例患者既往都接受过≥3线的治疗。在10例可评估疗效患者中,2例NSCLC达到部分缓解PR,6例达到疾病稳定SD。ORR为20%,DCR达到80%。患者耐受性良好。AMG510对KRAS G12C突变实体瘤展现了抗肿瘤活性,期待会议上的具体报道。

2.多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS 突变NSCLC,有效率33%

今年ASCO摘要中也公布了多西他赛联合曲美替尼(MEK抑制剂)治疗KRAS突变NSCLC的结果(摘要号9021)。共分析了54例患者,其中70%既往接受过2线治疗。

总ORR为33%,中位PFS为4.1个月,中位OS为11.1个月。亚组分析,非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好,包括ORR(37% vs26%)、PFS(4.1m vs 3.3m)及OS(16.3m vs 8.8m)。曲美替尼联合单药化疗对KRAS突变患者显示了满意的疗效。

3.Antroquinonol治疗晚期NSCLC,KRAS突变控制率50%

2019年ASCO摘要(摘要号e20522)纳入了Antroquinonol后线治疗(既往接受2-4线)晚期NSCLC患者的2期试验结果。共分析了30例患者,其中15个KRAS阳性的患者,15个KRAS阴性的患者。入组后接受600mg/d剂量治疗。

结果发现,接受2线化疗的7例患者中位PFS为22.9个;11个超过2线化疗的患者中位PFS为11.9周,1年PFS率为11.4%,OS为47.3周,1年OS率为39.3%。总体DCR为72.7%,KRAS阴性和阳性人群中DCR分别为100%、50%。虽然Antroquinonol单药治疗在KRAS阴性人群疗效药优于KRAS阳性人群,不过在KRAS突变的疗效还是挺可观的。

4. MEK抑制剂治疗KRAS突变NSCLC,联合化疗有效率37%

①单药治疗

单药曲美替尼(MEK抑制剂)治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗并无优势(ORR12% vs 12%,PFS 11.7m vs 11.4m,OS无差异)。不过,MEK抑制剂联合单药化疗得出了不错的结果。

②联合治疗

司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药(37% vs 0%),中位PFS也比化疗延长了一倍以上(5.3m vs 2.1m),OS为9.4m vs 5.2m(P=0.21,无统计学差异)。

曲美替尼联合多西他赛的ORR为28%,PFS及OS未达到;曲美替尼联合培美曲赛的ORR为17%,中位PFS为4.1个月,OS未达到。

5.CDK4/6抑制剂Abemaciclib治疗NSCLC,控制率55%

CDK4/6抑制剂Abemaciclib是乳腺癌的药物,但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性,DCR为55%(无KRAS突变为39%),中位PFS为2.8个月(无突变为1.9个月)。目前更大型试验也在开展中。

6.新药RO5126766治疗KRAS突变肺腺癌,有效率30%

一种新型多靶药RO5126766可同时抑制MEK及Raf,在生物标志物驱动的蓝式试验中,KRAS突变型肺腺癌的患者获得了显著的治疗效果,60%的患者肿瘤减少,其中30%是PR。该药耐受性良好,3/4级不良事件发生率低。

7.新药MRTX849开展临床试验

2019年ASCO摘要也收录了MRTX849治疗KRAS的试验开展(摘要号TPS3161)。Mirati Therapeutics研发的新药MRTX849目前已进入I/II期临床试验,治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。试验正在招募中(NCT03785249)。

8.阿法替尼对KRAS突变有潜在抑制能力

近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化,有潜在治疗价值。临床有针对EGFR罕见突变合并KRAS突变的治疗成功个案报道。一74岁晚期肺腺癌患者,经过多线化疗后进展。基因检测发现EGFR罕见突变(18外显子G719C突变及20外显子S768I突变)合并KRAS突变,患者接受阿法替尼40mg/d治疗,1个月后CEA(癌胚抗原)明显下降,骨转控制(如下图),阿法替尼减量(20mg/d)维持了1年以上。

9.Ridaforolimus

在II期临床试验中,70例KRAS突变NSCLC患者接受了8周的Ridaforolimus。8周后,28例被认为稳定性疾病的患者被随机分配接受安慰剂或继续Ridaforolimus,与对照组相比,Ridaforolimus的PFS显着升高(4个月vs 2个月;HR=0.36;P=0.133),OS更好(18个月vs 5个月;HR=0.46;P=0.09)。

PI3K靶点

PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤,常见于妇科肿瘤。目前的靶向药主要有三大类,即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。前不久,首个PI3K抑制剂获批于乳腺癌,开启历史性一刻。

1.Alpelisib获得FDA批准,治疗PI3K突变乳腺癌可延长一倍的PFS

2019年5月24日,FDA批准了诺华公司的PI3k抑制剂alpelisib(Piqray)上市,与内分泌疗法氟维司群联用,治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者(包括男性患者和绝经后女性患者)。该获批适应症主要基于SOLAR-1研究结果。该随机3期双盲研究入组了572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,分别接受alpelisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。共有341例携带PIK3CA基因突变。

结果显示,在PI3K突变人群中,alpelisib治疗组可显著提高患者的中位PFS(11m vs 5.7m),延长了5.3个月,但PI3K阴性人群的两组PFS无差异。有效率方面,alpelisip组提高了超过一倍(35.7% vs 16.2%)。

燃石内部对中国乳腺癌患者组织/血液NGS检测结果统计显示:根据SOLAR-1入组患者标准,HR+/HER2-患者中,PIK3CA突变患者约为32.5%,组织中和血液中的检出率分别是31.3%和32.9%,说明有三分一患者可获益于该疗法。

2.肺癌经典案例展示,mTOR抑制剂everolimus治疗效果显著

一71岁的日本男性患者,肾癌切除5年后肺部转移,先后使用舒尼替尼(sunitinib)及mTOR抑制剂everolimus(10mg/d)治疗,因治疗相关性间质性肺炎而症状加重。此时也发现晚期原发性肺癌。基因检测结果为EGFR-L858R突变阳性,T790M阴性,遂用一代EGFR-TKI吉非替尼250mg/d一线治疗。两周后,CT示肿瘤进展,患者改用厄洛替尼150mg/d,但不到2周肿瘤进一步进展。患者再次更换方案,用减量的everolimus(5mg/d)治疗,一个月后肿瘤明显缩小,同时症状改善。疗效持续了3个月以上。

图A为右上肺叶支气管开口区出现外生病灶,确诊为原发性肺癌。图B为患者使用吉非替尼及厄洛替尼治疗后仍控制不住进展。图C为使用everolimus一个月后病灶明显缩小。

3.PI3K抑制剂Buparlisib泛癌种都见疗效

①治疗NSCLC出现疗效

一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活的晚期NSCLC患者(分为肺鳞癌组及非鳞组),第一阶段:两组患者均接受buparlisib(100mg/d)单药治疗。研究预筛1242例患者,其中13.5%患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日,两组患者(30 vs 33例)完成第一阶段治疗,12周PFS率分别为23.3%、20.0%。

②Buparlisib联合氟维司群后线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌

在BELLE-3随机双盲III期研究中,纳入432例HR+HER2-绝经后的晚期乳腺癌患者,患者既往接受过内分泌及mTOR抑制剂治疗后进展,用buparlisib联合氟维司群/安慰剂治疗,联合治疗组PFS为3.9个月,安慰剂组为1.8个月。

在PIK3CA突变患者中,buparlisib组中位PFS为4.2个月,安慰剂组1.6个月,危险比为0.46(P=0.00031)。在PIK3CA野生型患者中,危险比为0.73(95%CI,0.53-1.00;P=0.026)。PIK3CA突变的患者治疗获益更多。但buparlisib组中61%的患者出现了3/4级不良反应事件,安慰剂组为34%,安全性是一个待解决的问题。

4. LY3023414联合恩杂鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌

LY3023414为PI3K/mTOR双抑制的新型TKI,在2019ASCO摘要中(摘要号5009)收录了恩杂鲁胺±该药治疗去势抵抗性前列腺前列腺癌的1b/2期结果。共分析了129例患者。

总体中位PFS方面,联合治疗组优于单药组(7.5m vs 5.3m),有获益趋势(P=0.069)。亚组分析,在雄激素受体V7阴性患者中,联合治疗组延长了7.9个月的PFS(13.2m vs5.3m,P-0.028)。期待大会进一步报道。

此外,PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在头颈鳞癌、肝癌及淋巴瘤等等也有不少数据,小编之前总结过,可点击以下链接查看。

FGFR靶点

在一项4853例的各癌种NGS检测结果发现,FGFR通路异常的发生频率为7%,遍布各癌种,尤其在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。

对此,多种靶向药在积极研发,已有初步数据,以下细说。

1. Erdafitinib后线有效率32.2%,成为FDA获批的首个膀胱癌靶向药

美国时间4月12日,Balversa (erdafitinib)获得FDA加速批准,用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。

该适应症基于一项2期临床试验结果,共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗,其中24%的患者已经接受过PD1/PDL1单抗的治疗,均告失败。Erdafitinib给药剂量为8mg,bid。结果显示,总的ORR为32.2%,其中有2.3%出现完全缓解CR。FGFR3点突变的患者,ORR为41%;FGFR3融合突变的患者,ORR为11%。FGFR2突变的患者,没有患者客观有效。患者的中位缓解持续时间为5个半月。

2.Rogaratinib(泛FGFR抑制剂)治疗FGFR阳性NSCLC,控制率64%

在肺癌中,FGFR通路异常多见于肺鳞癌,以FGFR扩增多见。

2019年ASCO摘要中收录了FGFR新药rogaratinib的数据(摘要号e20661)。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%(1例反应持续了16个月以上),DCR为64%。药物安全性方面,Rogaratinib的耐受性尚可,大部分为轻中度AE。

3. BGJ398治疗肺鳞癌,DCR为47.6%

BGJ398是针对FGFR1-3的小分子抑制剂。在的Ⅰ期研究,纳入了21例FGFR1扩增的肺鳞癌患者,治疗剂量为100mg/d或更高, 21名FGFR1扩增的肺鳞癌患者,17位患者疗效可评价,其中3名患者客观缓解,7名患者疾病稳定,7名患者疾病进展;DCR为58.9%,这项佳绩也在JCO杂志上报道。

4. AZD4547治疗肺鳞癌,疾病控制率为39%

AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂,在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验,共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者,所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌,FISH检测为FGFR1扩增,所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗,剂量为80mg,每日口服2次,每21天一个周期。

试验结果发现,13例可评估疗效的患者中,1例患者部分缓解(PR,8%),4例患者病情稳定(SD,31%),DCR为39%,中位总生存期(OS)为4.9个月。

5.BLU-554新药治疗肝癌,后线控制率达68%

BLU-554,作用靶点是FGFR4(与FGF19配对),是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。

I期数据初步结果显示,数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1(研究者评定的疗效)接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性(IHC+)患者中,6例(16%)患者达到PR。26例(68%)患者获得SD,18例(49%)患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小(根据靶病灶缩减衡量)见图。

6.Infigratinib治疗胆管癌,疾病控制率为83.6%!

Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果,既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者,其中62%为女性患者,38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib,口服21天,28天为一周期。

总体患者人群中,18例(25.4%)的患者PR,确定的DCR为83.6%,中位DoR为5.4个月,中位PFS为6.8个月,中位OS为12.5个月。

FGFR靶向治疗数据遍及各癌种,前不久刚汇总,有意可以点一下链接查看。

TP53靶点

TP53是一个抑癌基因,在正常细胞中低表达,在恶性肿瘤中高表达。在约90%的小细胞肺癌(SCLC)和约50%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发生改变。很多患者的基因检测报告发现有该基因的突变,而且大部分(70%-80%)突变是错义点突变(降低TP53的功能)。目前尚无获批靶向药,但已经有新药报出了初步疗效。

1. AZD1775针对TP53广谱抗癌,最高控制率高达90%

AZD1775属于WEE1激酶抑制剂,使P53缺陷的肿瘤细胞容易出现DNA损害,能够干扰和破坏癌细胞,达到治疗目的。目前该药在多癌种都有不错的数据。

①早期试验,对泛癌种TP53突变都见疗效

在I期临床试验中,共分2部分:第1部分为患者接受单药AZD1775治疗后观察14天,如能耐受即转入第2部分;第2部分包括2A部分:患者接受更大剂量AZD1775单药治疗,2B部分:与吉西他滨、顺铂或卡铂联合治疗。共纳入202例无药可用的实体瘤患者(第1部分9例,2A部分43例,2B部分158例),有176例参与疗效分析。

结果显示,总ORR为10%,DCR为63%。TP53突变的患者中(19例)有效率为21%,而TP53野生型的患者中(33例)有效率为12%。

②难治性卵巢癌有效率43%

另一项试验纳入24例对一线治疗失败的、TP53突变的卵巢癌患者,接受AZD1775联合卡铂治疗,3周为一个疗程。

结果显示,在21可评估的患者中,总ORR为43%。中位PFS和总OS为5.3个月和12.6个月。疗效维持时间最长的病人,已经超过了42个月,目前依然未见肿瘤复发。

③AZD1775联合化疗治疗头颈鳞癌,控制率高达90%

一项研究纳入了12例晚期头颈鳞癌患者,采用AZD1775联合顺铂+多西他赛治疗。

有10名患者可以进行有效评估,其中有5达到PR,4名患者疾病稳定,总DCR为90%。其中1名患者从术后6个月评估,并没有发现肿瘤,影像监测发现保持1.5年(539天)没有疾病。

2.新药众多,前景可期

其他针对TP53的药物目前还在研发阶段,大家可以期待一下。

参考文献:

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