专家访谈 | 免疫联合治疗卵巢癌，疗效翻倍；免疫花样繁多，不止有PD1

匹兹堡大学医学中心妇产科和生殖科教授Brian Orr表示，免疫联合治疗是目前卵巢癌的主要研究方向，比如最近的研究中尼拉帕利联合K药治疗复发卵巢癌的ORR达18%，疾病控制率达65%。除了免疫检查点抑制剂，免疫疗法还有肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法、CAR -T细胞疗法和树突状细胞疫苗，目前还不知道是否真的会发挥作用，但免疫治疗的前景一片美好。在2019卵巢癌科学峰会的采访中，Orr教授谈到了免疫疗法在卵巢癌遇到的挑战和免疫联合治疗的早期数据。

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Q：您如何评价目前晚期卵巢癌免疫治疗的发展？

Orr：我们知道免疫单药的有效率有限，如何提供卵巢癌免疫治疗的疗效？我们正在研究多种免疫联合方案：免疫联合PARP抑制剂、免疫联合免疫、免疫联合化疗。从TOPACIO/KEYNOTE-162得到的结果表明，K药联合尼拉帕利的缓解率比免疫单药高得多。不过研究回避了一个问题，什么时候使用免疫联合PARP抑制剂。一旦确定了如何最好地利用PARP抑制剂，下一步就是PARP抑制剂和免疫治疗如何搭配的问题，还有很多工作要做。免疫治疗除了免疫检查点抑制剂，还有免疫调节剂、CAR-T细胞、TILs和树突状细胞疫苗，都处于早期临床阶段，但试验结果都令人兴奋。

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Q：免疫疗法还有哪些关键试验？

Orr：免疫单药治疗卵巢癌的试验研究至关重要，KEYNOTE-100结果显示，K药单药治疗卵巢癌的ORR较低，为8%，只有PD-L1 CPS≥10患者的ORR达到17.1%；而TOPACIO/KEYNOTE-162试验中K药联合尼拉帕利的总体ORR有18%。还有双免疫检查点抑制剂疗法：PD-1/PD-L1联合CTLA-4，但这种疗法必须平衡毒副反应。

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Q：请问试验出现阴性结果的话，有意义吗？

Orr：试验的阴性结果对整个研究也很重要，比如JAVELIN Ovarian 100是一项开放标签的、国际多中心的、随机的III期研究，评估Avelumab联合/或铂类化疗用于治疗未经治疗的局部进展或转移的III期或IV期上皮性卵巢癌患者的维持治疗（NCT02718417），它是第一项在一线标准治疗之外评估免疫疗法用于治疗卵巢癌的III期研究。但结果显示，Avelumab与铂类化疗相结合和/或之后，在预先指定的无进展生存的主要终点中无优势。

JAVELIN Ovarian 200是一项单臂、多中心、随机、开放标签III期研究，在铂类化疗耐药或难治的卵巢癌患者中考察Avelumab单独或与聚乙二醇化多柔比星脂质体（PLD）联合应用的疗效和安全性，主要终点为OS和PFS，入组566例患者，随机分为3组，分别接受Avelumab单药，Avelumab+PLD以及PLD治疗。结果显示，未达到OS或PFS的预定主要终点。

JAVELIN Ovarian 100试验提醒免疫单药疗法不适用于卵巢癌的一线治疗，一线治疗更建议选择免疫联合疗法。JAVELIN Ovarian 200试验表明，铂耐药患者通常选择PLD，如PLD联合贝伐单抗等非铂药物。然而PLD联合PD-L1并没有达到预期的疗效。

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Q：免疫疗法除了免疫检查点抑制剂，还有哪些免疫疗法？

Orr：说到免疫疗法，不仅只有免疫检查点抑制剂，多肽疫苗、CAR T细胞、TILs还有树突状细胞疫苗都可以刺激免疫系统激活，目前开展的小规模研究能够为将来的大规模研究做准备。

肿瘤新抗原疫苗有很多种，如合成长肽疫苗，RNA疫苗，树突状细胞疫苗等，通过靶向只在肿瘤细胞表达的蛋白质片段，可以让患者的免疫系统发现并攻击癌细胞，而不是攻击健康细胞。到目前为止，业内只进行了小规模的Ⅰ期临床试验，主要集中于高突变癌症。随着制药公司加紧进行更多的第二阶段试验，证明各自疫苗的有效性，这一领域将成为更大的研究重点。特别是，随着研究人员对新抗原了解的不断加深，使用检查点抑制剂或化疗的联合疗法可能会更加普遍。

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Q：卵巢癌的生物标志物研究的前景和挑战？

Orr：生物标志物的研究很重要，在肺癌等肿瘤中，PD-L1是一种很好的生物标志物。在临床研究后、转化研究中收集卵巢癌患者的血液和组织绝对有必要，希望能够找到一种生物标志物或者诊断方法来辨别卵巢癌免疫治疗的获益人群。

然而寻找生物标志物存在诸多挑战，卵巢癌的肿瘤异质性强，免疫原性较低。在临床试验中的复发卵巢癌患者，想获取组织并不容易。理想状态是治疗前和治疗后的组织活检，而治疗后的活检非常具有挑战性。

Reference：

https://www.onclive.com/web-exclusives/immunotherapy-combo-strategies-are-major-research-focus-in-ovarian-cancer