PD1耐药后勿慌，其他治疗来补缺

目前使用PD1的肺癌患者越来越多，很多患者将其作为多线治疗后的最后一搏，也造成患者朋友在使用PD1耐药进展后出现不知后续治疗该如何进行甚至放弃的情况。下面就以几个案例展示下免疫后传统治疗依然能否挽救治疗颓势。

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案例一

患者66岁女性，具有吸烟史，确诊为IV期未分化的非小细胞肺癌，骨转移。基因检测显示EGFR/ALK阴性。患者首选吉西他滨+顺铂治疗，后采用多西他赛维持，疗效评价分别为部分缓解PR和疾病稳定SD。在开始化疗后的18个月后，患者的病灶出现了明确的进展，患者采用O药（nivolumab）作为三线治疗方案。但是用了6个周期后肿瘤不仅没有缩小，反而进一步增大，当时考虑存在假性进展，因而医生决定继续O药的治疗。

但是，在使用了9个周期的O药后，疾病进一步进展，而且咳嗽症状变得比较明显。因此，在最后一次O药输液3周后，医生给患者更换了替吉奥 60mg口服用药。用药6周后，患者肿瘤病灶明显消退疗效评价PR。目前患者在替吉奥治疗下疗效已经维持5个月了未发生进展。

（a）O药治疗前左肺下叶28mm的肿瘤组织；

（b）9个疗程O药后，肺肿瘤大小增加至55mm；

（c）2个疗程替吉奥后，肿瘤组织减少至20mm。

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案例二

患者75岁男性，既往具有多年吸烟史，确诊为肺腺癌，III期A，具有肺内转移。基因检测EGFR、ALK均为阴性。患者也首选了培美曲赛+顺铂方案治疗，后采用多西他赛和奈达铂的治疗。疗效评价分别为PR、SD及PD。在开始化疗18个月后，患者的肺部病灶开始增大，同时肿瘤标志物CYFRA21-1也从1.9ng/ml升至4.5ng/ml（正常上限为3.5ng/ml）。

随后，患者开始使用O药（nivolumab）作为四线治疗。但是3周期后，患者的肿瘤大小有些许的增大，6周期后增大明显，而且CYFRA21-1也升至6.4ng/ml。免疫治疗宣告失败。

在此情况下，医生为其更换治疗方案，采用白蛋白结合型紫杉醇+卡铂的治疗。一个月后，肿瘤消退明显，CYFRA21-1也降至2.3ng/ml.。2个月后，影像评价疗效为PR，肿瘤消退明显。目前也维持了5个多月的无进展期。

（a）O药治疗前左下肺叶45mm原发灶；

（b）6个周期O药使用后，原发灶增加至75mm；

（c）2个疗程白蛋白紫杉醇+靠后，原发灶肿瘤缩小至25mm

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案例三

患者68岁男性，确诊肺鳞癌 IV期。接受了5个周期的多西他赛+顺铂的治疗，后进行了放疗。一年后，肿瘤病灶出现进展，患者二线选择了吉西他滨+奈达铂的治疗，使用了3周期后，PET-CT显示，仅欧非们出现高代谢病灶，遂对该病灶进行了射波刀治疗。但是6个月后，患者出现血檀，CT显示左肺门出现病灶进展。医生对该病灶进行气管镜下活检，病理显示为肺鳞癌，组织基因检测EGFR和ALK仍未阴性。

医生检测了患者前后两次活检组织PDL1的表达情况，在治疗前，活检组织PDL1染色显示阳性，但放疗的活检组织染色显示为阴性。结果有些矛盾，医生在权衡之下，仍然决定让患者尝试一下免疫治疗，使用了O药（nivolumab）3mg/kg，每2周的用药，结果3次用药后，患者咳嗽明显缓解，唯一的的不适就是中度的乏力。

但是，随后，患者于2017.1开始咳嗽木炭样痰，CT检查显示左肺门出现一空洞（上图c）。痰涂片检查未看到恶性肿瘤细胞。2周后，患者因大咯血（出血量接近500ml）而住院，经过治疗后患者几天后回复，患者出院后多次出现血痰或呼吸道感染。到了2017年5月，患者出现呼吸困难和发声困难，CT检查显示胸腔积液明显，纵膈淋巴结增大。入院后立即对胸腔积液进行了穿刺引流，并胸腔灌注了奈达铂治疗。一个月后复查CT，胸腔积液消失。

为了能找到下一步治疗计划，患者再次进行了血液的基因检测，但是基因突变依然为阴性，但是患者症状血痰和感染依然不减，医生于2017.7月开始给患者进行阿法替尼 30mg 每天一次的治疗。12天后患者发声困难明显缓解，且无明确不良反应。

小编叨：

本篇主要想为大家展示两点：

1.PD1用药只是治疗中的一环，患者朋友在使用耐药后可以大胆尝试其他传统治疗。由于免疫带来的肿瘤环境的改变，很可能会获得比较好的临床疗效。

2.PD1作为治疗中的一环，在国外很多的研究中已经证实，尽早得使用PD1，比多线后再使用，患者的整体生存预后会更高。

参考文献：

1. Remarkable response of nivolumab-refractory lung cancer to salvage chemotherapy

2. Afatinib treatment of a squamous lung cancer after tumor progression of nivolumab