两大靶点，四大新药！胆管癌的靶向治疗再掀云涌！
胆管癌（CCA）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于胆管，根据胆道树的起源部位通常分为肝内（iCCA）或肝外（eCCA）。患者发病时多为晚期，且缺乏有效的治疗手段，一线双药化疗后，二线治疗缺乏标准的治疗方案。近年来，随着NGS的发展，发现胆管癌除了化疗之外，确定了CCA中几种潜在的驱动基因突变，比如FGFR突变，IDH突变，KRAS突变，HER2扩增和TP53突变等。针对FGFR融合或IDH1突变的药物发展最快，今天给大家介绍针对FGFR融合和IDH突变的两大靶点的4大靶向药物，如何治疗胆管癌。
一、三大FGFR靶点抑制剂治疗胆管癌，疗效可观！
FGFR2融合在10%-16%的肝内胆管癌中发生，成为胆管癌靶向治疗的方向。在iCCA患者中，有13％至17％的患者发现FGFR2改变，而在eCCA患者中很少见。
1.FGFR新靶点：Pemigatinib，疾病控制率82.2%
Pemigatinib是一种FGFR1\2\3的选择性口服抑制剂。该药物在胆管癌开展的相应探索研究是一项名为FIGHT-202试验，该数据在早前已公布初步结果，此次ESMO再次更新数据。
该研究共纳入145名经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：A是FGFR2融合/重排，B是其他FGFR突变，C是非FGFR突变，所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5mg qd 用2周歇1周）。研究主要终点指标为ORR，次要终点是PFS。
结果显示，A组有效率为35.5%（包括2.8%的CR率），疾病控制率为82.2%。B组和C组有效率为0。相比其他两个队列，队列A的患者对药物有效响应的比例大很多，有效时间也长得多。
A组中位PFS为6.9个月，中位OS为21个月。相比其他两个队列，生存期得到大幅度延长，意味着队列A的患者活得更久。
Pemigatinib治疗安全性可控，最常见的不良事件为高磷血症（60％），脱发（49％），腹泻（47％），疲劳（42％）等，可以通过饮食、利尿剂等来调节缓解。
研究结论：pemigatinib有希望成为这类患者的可行治疗选择。历史研究的ORR在6%-7%，在本研究中，FGFR2融合/重排患者的应答率为35.5%，非常显著。根据这些数据，研究人员已经启动了一项III期研究，比较初治的FGFR2融合/重排患者用pemigatinib与当前一线标准的吉西他滨和顺铂。
2. FGFR新靶点：infigratinib，疾病控制率83.6%！
Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。
这项试验共招募了71名患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。
总体患者人群中，18例（25.4%）的患者部分缓解，41例（57.7%）的患者疾病稳定，8例（11.3%）患者疾病进展。
试验的次要研究终点为潜在性患者（6个周期前完成或停止治疗的患者）的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。
最常见的TRAE是高磷血症，发生在73.2％的患者中。其他常见的TRAE（所有级别）包括疲劳（49％），口腔炎（45％），脱发（38％）和便秘（35％）。3/4级TRAE常见的是低磷酸盐血症（14.1％），高磷酸盐血症（12.7％）和低钠血症（11.3％）。III期PROOF试验（NCT03773302）最近开始招募，并且正在将单药英菲格拉替尼与吉西他滨加顺铂作为一线药物进行比较对于患有晚期，转移性或无法手术的CCA且FGFR改变的患者2的研究。这项研究将使经过8个化疗周期后疾病进展的患者可以转移到英非替尼组。
3. FGFR新靶点：TAS102，治疗FGFR抑制剂显奇效！
TAS-102是一种口服的化疗复合物，商品名Lonsurf，药名Trifluridine/Tipiracil。该药由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类+抑制氟尿嘧啶降解的药物组成。目前已被FDA批准用于胃癌和肠癌的治疗。TAS102也被发现对于FGFR1-4具有高度选择性的不可逆的抑制效应。
TAS-102此次大会中也报到了在胆管癌的I期数据。研究者采用TAS-102治疗FGFR2融合的经治胆管癌患者，得到非常可喜的初期疗效。研究共纳入28例此类患者（其中包含8位之前使用过其他FGFR抑制剂的患者）。28例患者均接受了TAS102的治疗，最后24例患者可进行疗效评价。其中4例是FGFR2融合阳性的iCCA患者，且对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药。
结果显示：
24例中，7例患者出现局部缓解，疗效评价PR。而另外15例也都处于疾病稳定SD的状态。统计下来，20例患者出现了不同程度的肿瘤缩小。到报导时，15例患者仍在接受治疗。
其中4例是FGFR2融合阳性的iCCA患者，且对infigratinib或者其他FGFR2 抑制剂耐药。接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。我们期待更加成熟的数据。
二、胆管癌第二大靶点药物：IDH1/2 抑制剂初露锋芒
Agios Pharmaceuticals公司在今年的ESMO大会上公布了该公司的IDH1抑制剂Tibsovo（ivosidenib），在治疗胆管癌的3期临床试验ClarlDHy中获得的积极结果。Tibsovo显著提高患者的无进展生存期（PFS），将患者疾病进展或死亡风险降低63%。该公司计划在年底之前递交补充新药申请（sNDA）。
在名为ClarlDHy的全球性随机3期临床试验中，接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的胆管癌患者（携带IDH1基因突变）被分为两组，一组接受Tibsovo的治疗，另一组接受安慰剂治疗。截至2019年1月31日，124名患者入组Tibsovo组，61名患者入组安慰剂组。
试验结果表明，Tibsovo组中位无进展生存期（PFS）为2.7个月，安慰剂组为1.4个月（HR=0.37， 95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。Tibsovo组的疾病控制率达到53%，对照组为28%。
Tibsovo组的中位OS为10.8个月，优于安慰剂组的9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受Tibsovo治疗，模型分析显示安慰剂组的中位OS为6个月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。
参考文献：
https://www.onclive.com/printer?url=/publications/Oncology-live/2019/vol-20-no-24/novel-targeted-therapies-show-promise-in-cholangiocarcinoma