31项免疫治疗失败临床研究盘点，PD1/PDL1并不是百战百胜！
肿瘤治疗史上称得上是里程碑的治疗手段——免疫治疗，一直以来都是肿瘤治疗领域的研究热点。免疫治疗药物中，成熟的临床数据使得K药、O药、T药、I药在免疫药物快速增长的现在，依然各自占有一席之地，称得上是免疫领域的F4。从后线跻身一线，从单一癌种到泛癌种，从盲用到精准用药……免疫治疗突飞猛进，这都依赖于临床上一个个具有明显优势临床与数据。但任何药物从探索到应用，都不是一帆风顺的，今天我们盘点下免疫治疗四大药物的“翻车现场”，希望患者朋友们以史为鉴，根据自已的癌种和病情，综合选择适合自己的免疫药物。
非小细胞肺癌篇
纳武利尤单抗：单药/联合化疗未改善生存获益，鳞癌患者联合化疗疗效更好！
1、CheckMate-026是一项开放标签、随机分组III期研究，主要评估一线使用纳武利尤单抗单药治疗与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。研究数据显示，在PD-L1表达≥5%的患者中，纳武利尤单抗和铂类标准化疗组合相比，中位PFS分别为4.2 vs 5.9个月（HR=1.15，95% CI: 0.91-1.45)；OS为14.4 vs 13.2 个月（HR=1.02 ，95% CI:0.80 -1.30)。纳武利尤单抗一线治疗与化疗相比，并没有带来显著的生存获益。
2、Checkmate-227第2部分入组的为晚期或复发性NSCLC患者，随机接受纳武利尤单抗联合化疗或单独化疗治疗。研究结果显示，一线纳武利尤单抗+化疗相较于单独化疗在非鳞癌患者中OS无统计学差异（中位OS：18.83个月 vs 15.57个月，HR=0.86[95%CI：0.69～1.08]）。在鳞癌人群描述性分析显示OS明显延长，并在数值上优于目前一线免疫治疗方案，鳞癌患者有更好的生存趋势（中位OS：18.3个月 vs 11.9个月，HR=0.69[95%CI：0.50～0.97]。
阿替利珠单抗：两大研究冲击NSCLC一线，PFS获益，OS不足，可惜
1、IMpower 131是随机对照的Ⅲ期临床试验，纳入1021例Ⅳ期鳞状NSCLC患者，患者既往未接受过一线化疗（EGFR或ALK基因突变患者已接受靶向治疗）。343例患者接受T药+化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇），对照组340例患者单纯接受化疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）。
结果显示：相比单纯化疗，T药联合卡铂+白蛋白紫杉醇推迟了患者进展或死亡的时间，从5.6个月延长到6.3个月，降低了患者29%的复发和转移风险。
但主要终点总生存期OS未受益，与单纯化疗比较，T药+化疗并未能明显延长患者生存时间（14.2个月 vs 13.5个月）。
2、IMpower 132研究入组了578例EGFR/ALK野生型的初治晚期非鳞NSCLC患者，1：1随机分配接受阿替利珠单抗联合培美曲塞铂类（APP组292例）或培美曲塞铂类（PP组286例）治疗，主要研究终点为研究者评估的PFS和OS。结果显示，APP组的PFS、ORR和DOR都优于PP组，mPFS分别为7.6 vs 5.2个月，6个月的PFS率两组分别为59.1%和40.9%；12个月的PFS率两组分别为33.7%和17.0%。
中期OS对比显示，APP组的OS在数值上优于PP组，但差异无统计学意义，mOS分别为18.1 vs 13.6个月，HR 0.81（95%CI 0.64-1.03），P=0.0797。
T药+化疗联合方案治疗鳞状NSCLC，PFS结果虽喜人，但无法掩盖主要终点OS的失利。IMpower131、IMpower131试验虽不能作为T药+化疗一线治疗鳞状NSCLC强有力的证据，但对PD-L1高表达的患者，结果符合期待。
度伐利尤单抗：三大研究均折戟，非小细胞肺癌前路漫漫
1、ARCTIC是一项III期随机开放标签研究，评估了度伐利尤单抗±Tremelimumab对比标准治疗（SoC）三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效。根据PDL1表达情况分为PD-L1 TC≥25％亚组和PD-L1 TC<25％亚组。
结果显示，PD-L1 TC≥25％亚组中，度伐利尤单抗组与SoC组中位OS分别为11.7 vs 6.8个月（HR=0.63，95％CI：0.42-0.93）；中位PFS分别为3.8 vs 2.2个月（HR=0.71，95％CI：0.49–1.04）。PD-L1 TC<25％亚组，度伐利尤单抗+Tremelimumab组与SoC组的中位OS分别为11.5 vs 8.7个月（HR=0.80 ，95％CI：0.61-1.05，P=0.109）；中位PFS均为3.5个月（HR=0.77， 95％CI：0.59-1.01，P=0.056）。
PD-L1 TC≥25％患者接受度伐利尤单抗治疗中位OS可达11.7个月，高于标准治疗，但PFS无统计学意义，PD-L1 TC<25％亚组OS和PFS虽有改善但均未显示出统计学意义的优势。
2、MYSTIC研究（NCT02453282）是Durvalumab在NSCLC一线治疗的一次尝试所有患者1:1:1分为：Durvalumab单药(D)组；Durvalumab+Tremelimumab(D+T)组；标准含铂双药化疗(CT)组。研究的主要终点是PD-L1 TC≥25%患者的PFS、OS。结果显示：截至2017年6月1日，PFS（D+T vs CT，PD-L1 TC≥25%）：3.9 vs 5.4个月；OS（D vs CT，PD-L1 TC≥25%）：16.3 vs 12.9个月；OS（D+T vs CT，PD-L1 TC≥25%）：11.9 vs 12.9个月。
研究结果表明，度伐利尤单抗单药相比化疗，OS有获益。不过，CTLA-4抗体tremelimumab的作用比较尴尬，可有可无，联合治疗的PFS和OS均不及化疗。
3、NEPTUNE是一项III期试验在一线治疗中比较了durvalumab和tremlimumab的组合与化疗，其中包括主要分析人群中bTMB高的患者(≥20Mut/Mb)。但是，试验未满足OS主要终点。在缺乏对生存的前瞻性验证的情况下，TMB的预测生物标记物作用仍然是一个挑战。与这些困难形成对比的是，高TMB最近被报道为评估患者在抗PD-1治疗期间发生ir-AEs风险的潜在生物标志物。然而，可能存在潜在的偏差，因为高TMB与反应率相关，这些患者的治疗时间可能更长，潜在地增加了irAEs的发生率。
小细胞肺癌篇
纳武利尤单抗：单药/联合均未改善患者OS，免疫治疗更晚出现疾病进展
1、CheckMate331研究探索了纳武利尤单抗与化疗在ES-SCLC二线治疗的疗效。研究纳入569例患者，56%为铂类敏感复发患者。研究结果显示，其主要研究终点OS为阴性结果（7.5 vs 8.4个月, HR=0.86, 95% CI: 0.72–1.04, P=0.11），纳武利尤单抗组的PFS数值甚至更差（1.4 vs 3.8 个月; HR=1.41, 95% CI: 1.18–1.69），两组之间ORR相似（13.7% vs 16.5%）。
2、CheckMate 451是一项全球、双盲、3期临床研究。研究入组834例ED-SCLC患者，按1：1：1比例随机分配接受O+Y或纳武单抗单药或安慰剂治疗。主要终点是OS。研究结果显示，纳武利尤单抗+伊匹单抗与安慰剂组相比并没有显著延长OS（HR，0.92; 95％CI 0.75~1.12; P = 0.3693），纳武利尤单抗单药相比于安慰剂也未显著改善患者OS（HR，0.84; 95％CI 0.69~1.02）。
两项研究结果均未达到阳性结果不免让人失望，但有迹象显示，与安慰剂相比，接受联合免疫治疗或纳武利尤单抗单药患者会更晚出现疾病进展，这表示免疫治疗还是有希望的，尤其对免疫治疗有应答的患者来说，接下来的挑战仍是如何选择和识别能从免疫治疗中获益的患者。
帕博利珠单抗：一线治疗PFS抵达终点，OS半路抛锚
Keynote604是帕博利珠单抗或安慰剂与EP方案联合，一线治疗ES-SCLC的双盲Ⅲ期研究。该研究纳入453例患者，其中帕博利珠单抗+EP组228例，EP组225例。研究结果显示，帕博利珠单抗+EP对比单独EP方案能够显著改善患者的PFS，两组中位PFS分别为4.5 vs 4.3个月（HR=0.75，P=0.0023），达到了高度的统计学差异；帕博利珠单抗+EP组患者的OS也有延长趋势，但是结果却没有达到研究预设阈值，中位OS分别是10.8 vs 9.7个月（HR=0.80，P=0.0164）。
从帕博利珠单抗+EP方案与单用EP方案的比较结果可见，免疫治疗联合化疗方案显著延长了ES-SCLC的PFS期，但是OS仅有数值上的延长，并没有达到研究预设终点。所以这项研究的PFS期虽然获益了，但最终没有转化为生存获益，提示PD-1单抗联合化疗向一线进军的拓展略显艰难。
肝癌篇
帕博利珠单抗：Keynote-240二线治疗未达统计学意义但显示临床获益
Keynote-240（NCT02702401）是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究，共入组413例接受索拉非尼治疗进展或不可耐受的患者，患者按2∶1随机分配接受帕博利珠单抗+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗。主要终点为OS和PFS。研究结果表明，相比于安慰剂，帕博利珠单抗延长了3个月的OS（13.9 vs 10.6个月，P = 0.0238），PFS也有改善（3 vs 2.8个月，P=0.0186），可惜的是这一差异未达到既定的显著性水平。
这一阴性结果为免疫单药在肝癌二线的治疗蒙上了阴影！虽然研究未达到既定的疗效界值，但帕博利珠单抗对比安慰剂显示出很强的OS和PFS获益趋势。帕博利珠单抗用于晚期HCC二线治疗，取得了较好的ORR，较长的疗效持续时间，且安全性较优，是非常具有临床实际意义的。
纳武利尤单抗：Checkmate-459冲击一线未成功，但CR率更高！
CheckMate 459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存率（OS）。结果显示，纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月。纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但并无统计学意义。
这项研究也表明单药免疫在晚期肝癌一线相比靶向似乎并无优势，考虑到K药二线失败的基础上一线也折戟，免疫单药在肝癌的应用较为受挫。但是，初步分析OS具有临床获益，提示后续可采用全身治疗如免疫疗法。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗的完全缓解率也更高，纳武利尤单抗组患者的生活质量更好，进一步支持纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效更甚。
胃癌篇
帕博利珠单抗：单药/联合化疗均未提高OS，PD-L1高表达患者疗效更好！
1、KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（P组）、帕博利珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶或卡培他滨（P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨（C组）。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。
研究结果表明，P+C vs C组的OS对比显示，在CPS≥1的患者中，两组的中位OS分别为12.5个月 vs 11.1个月，P=0.046；中位PFS分别为6.9个月 vs 6.4个月，P=0.039；在CPS≥10的患者中，两组的中位PFS分别为5.7个月 vs 6.1个月。
在PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得显著更优的OS，即没有达到统计学终点，但是从OS、PFS以及DOR曲线来看，两组的曲线是分开的，尤其是在CPS≥10的患者中，联合化疗组显示出有临床获益的趋势，而且越随着时间的推移，两条曲线的分开越大。联合组的ORR也高于化疗组。统计学没有达到主要终点的原因可能与统计学设计等因素有关，有待进一步探讨。
2、KEYNOTE-061研究入组了592例不可切除的局部进展期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，入组患者随机1:1分配接受帕博利珠单抗或紫杉醇治疗。主要研究终点为CPS≥1患者的OS和PFS。研究结果表明，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mOS分别为9.1和8.3个月，P=0.04205。在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗和紫杉醇组的mPFS分别为1.5和4.1个月，ORR分别为15.8% vs 13.6%。
作为PD-L1 CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部癌的二线治疗，帕博利珠单抗较紫杉醇在提高总生存方面，未达到统计学显著差异。但在PD-L1高表达（CPS≥10）的人群中，帕博利珠单抗对比紫杉醇观察到OS获益的趋势，分别为10.4 vs 8.0个月，HR 0.64（0.41-1.02）。
肠癌篇
阿替利珠单抗：IMblaze-370三线试验失败告终
IMblaze-370是一项多中心，开放标签的随机对照3期临床试验，纳入了无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者，以及至少接受过两种全身化疗方案后疾病进展或不耐受的患者。按2:1:1比例分为3组，阿替利珠单抗联合考比替尼组183名患者，阿替利珠单抗组90名，瑞戈非尼组90名。主要研究终点为意向治疗(ITT)群体中的总生存率(OS)。结果显示，联合治疗组中位OS为8.87个月（95％CI 7.00-10.61），阿替利珠单抗组为7.10个月 (6.05–10.05)，瑞戈非尼组为8.51个月(6.41–10.71) ，各治疗组OS没有显著差异。
IMblaze370研究未能达到其主要终点，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合MEK抑制剂考比替尼并没有显示出更好的生存获益。
妇瘤篇
卵巢癌：T药联合方案一线挑战卵巢癌，失败收场
IMagyn050是一项多中心，随机，双盲III期临床研究，旨在评估Tecentriq+Avastin+化疗（紫杉醇+卡铂）联合疗法相比安慰剂+Avastin+化疗（紫杉醇+卡铂）对卵巢癌III期或IV期正在接受辅助治疗的患者的安全性和有效性。2020年7月13日，Roche宣布，IMagyn050 III期研究未能达到无进展生存期(PFS)的主要终点，OS数据尚不成熟，后续的跟踪将持续到计划中的下一次分析。
三阴性乳腺癌：帕博利珠单抗二线治疗PFS和OS均未显著获益！
Keynote119（NCT02555657）为一项多中心的III期研究，纳入622例经治的三阴乳腺癌（TNBC）患者，随机分为帕博利珠单抗单药（200mg，3周一次）或化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。主要研究终点为OS。研究结果表明，在CPS≥10（P = 0.0574）或CPS≥1（P =0 .0728）或总人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗均不能显著改善患者OS，虽然帕博利珠单抗的疗效随CPS增加而增加（HR分别为 0.78、0.86和0.97）。在CPS≥20患者的探索性分析中，两组的中位OS分别为14.9个月和12.5个月（HR 0.58，95％CI 0.38-0.88）。与化疗相比，帕博利珠单抗也没有显著改善患者PFS。
与化疗相比，帕博利珠单抗用于mTNBC患者的二线或三线治疗，并未显著改善患者的OS。但亚组分析结果显示，PD-L1表达越高，帕博利珠单抗的治疗效果越好。
三阴性乳腺癌：T药未能攻占三阴乳癌新辅助阵地
NeoTRIPaPDL1是评估与单用新辅助化疗相比，在新辅助化疗的基础上加入PD-L1抑制剂阿替利珠单抗能都改善高风险早期TNBC病理完全缓解（pCR）率的研究。结果显示，联合或不联合阿替利珠单抗的新辅助治疗用于早期高危和局部晚期三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）结果无显著提升（43.5% vs 40.8%；P =.66）。在PD-L1阳性患者中，与新辅助化疗相比，新辅助化疗+阿替利珠单抗亦可一定程度改善pCR率（51.9% vs 48.0%），但组间差异同样不具有显著的统计学意义。
头颈部癌篇
帕博利珠单抗：二线治疗绝地反击，荣登柳叶刀，疗效优于标准化疗！
Keynote-040研究是一个随机，多中心的III期临床研究，共入组495例复发或转移性HNSCC患者。随机分配接受帕博利珠单抗（200mg／3w），或研究者选择的化疗（甲氨蝶呤，多西他赛或西妥昔单抗），序贯西妥昔单抗治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS和ORR。研究结果显示，尽管相比较化疗来说，帕博利珠单抗降低了18%死亡率，但未能明显改善OS（HR, 0.82；95%CI：0.67-1.01；单侧P=0.03）。
但在2018年底，《The Lancet》发表了KEYNOTE-040研究的最新结果。数据显示，使用免疫治疗药物帕博利珠单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的效果优于标准化疗，而且毒性更小。截至2017年5月15日的结果显示，帕博利珠单抗组的中位总生存期（OS）为8.4个月，而标准化疗组为6.9个月。在对帕博利珠单抗有反应的人群中，治疗结果特别令人兴奋，帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间（DOR）为18.4个月，而标准化疗组为5个月。
度伐利尤单抗：EAGLE研究二线治疗落败，单药/联合均未获益
EAGLE研究是一项随机、多中心、开放标签研究，主要评估度伐利尤单抗单药或度伐利尤单抗联合tremelimumab相比标准化学疗法在接受过含铂类药物化疗后疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者（不考虑PD-L1表达水平）中的疗效和安全性差异。结果显示，在这类难治性患者中，度伐利尤单抗单药或度伐利尤单抗联合tremelimumab均未能到达主要终点，相比标准化疗并没能显著改善患者总生存期。而安全性数据与之前的研究一致 。
尿路上皮癌篇
帕博利珠单抗：一线治疗OS、PFS有所改善，但无统计学意义！
Keynote-361(NCT02853305)是一项涉及1010例患者的随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗+化疗较标准化疗用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率、总应答率和安全性。研究结果显示，接受帕博利珠单抗联合化疗（顺铂/卡铂+吉西他滨）治疗的患者OS和PFS有所改善，但没有统计学意义。帕博利珠单抗单药治疗组因为组合疗法的失败，未进行正式统计分析。该研究未发现新的安全性信号。
帕博利珠单抗作为默沙东的“当家花旦”，虽然该试验结果令人失望，但其目前已经拥有三项FDA批准的膀胱癌适应症，我们也希望能早日看到此次试验的具体数据！
阿替利珠单抗：二线、辅助双扑街
1、imvigor-211(二线)是比较Atezolizumab与化疗对接受顺铂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌疗效的一项多中心开放性III期临床随机对照研究。纳入一线顺铂化疗后疾病进展的晚期尿路上皮癌患者，1:1比例分为阿替利珠单抗组和化疗组。按照免疫细胞PD-L1的阳性率，将患者分为3组，IC0：阳性率＜1%，IC1：阳性率1%~5%；IC2/3：阳性率＞5%。研究结果显示，在234例IC2/3组患者中：两种治疗方案的中位OS无明显差异（11.1月 vs.10.6月）；患者的ORR也无明显差异（23% vs.22%）。阿替利珠单抗组患者的中位DOR较化疗组患者长（15.9月 vs. 8.3月）。
与传统化疗相比，阿替利珠单抗虽并不能延长这些患者的总生存期，但患者耐受性良好，对治疗的应答时间较长，因此对顺铂一线治疗失败的晚期尿路上皮癌患者而言，阿替利珠单抗也是个不错的选择。
2、Imvigor-010(辅助治疗)研究对高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）术后辅助治疗应用阿替利珠单抗治疗进行了初步分析。研究纳入809名、MIUC（膀胱尿路上皮癌或上尿路上皮癌）患者，1:1随机分入辅助阿替利珠单抗组或观察组，阿替利珠单抗组和观察组分别有48%和47%的患者接受新辅助化疗；7%和6%为上尿路尿路上皮癌；各有48%有淋巴结转移。主要研究终点为DFS。研究的中位随访时间为21.9个月，每组的DFS率为52％。Atezolizumab治疗组的中位DFS为19.4个月（95％CI，15.9-24.8），而观察组的中位DFS为16.6个月（95％CI，11.2-24.8）（HR，0.89; 95％CI，0.74-1.08）。
IMvigor010是MIUC中辅助应用免疫治疗的第一个Ⅲ期临床研究，未能达到主要研究终点，安全性总体上与以前的研究一致。很多患者由于不良事件而中断治疗，令人遗憾。但是，尽管统计学意义不显著，阿替利珠单抗组和观察组相比，HR：0.89, 95%CI: 0.74～1.08，我们仍然可以看到辅助免疫治疗可能有一定的优势。
度伐利尤单抗：Danube研究OS未达终点，PD-L1表达水平也无法挽救，惨败
DANUBE研究是一项全球随机、开放标签、多中心的Ⅲ期试验，在符合和不符合顺铂化疗条件的不可切除性、Ⅳ期UC患者中展开。2020年3月，阿斯利康对外公布了DANUBE临床试验的结果：在肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞表达高水平（≥25%）PD-L1的患者中，与标准（SoC）化疗相比，度伐利尤单抗单药未能改善OS；不仅如此，无论PD-L1表达水平如何，与标准化疗相比，度伐利尤单抗与Tremelimumab的双免疫联合疗法也未能改善OS。该研究未能达到主要终点。
FDA批准用于治疗膀胱癌的PD-(L)1疗法
黑色素瘤篇
帕博利珠单抗：Keynote-252研究提前终止，未观察到OS、PFS获益！
ECHO-301/KEYNOTE-252是一项全球、随机、安慰剂对照的双盲Ⅲ期研究，共706例患者接受IDO抑制剂epacadostat+帕博利珠单抗（n=354）或安慰剂+帕博利珠单抗（n=352）治疗。主要研究终点为PFS和OS。研究结果表明，两组中位PFS分别为4.7个月和4.9个月（HR=1.00，95%CI：0.83-1.21，P=0.52），无显著差异；两组患者6个月的PFS率均为45.8%；12个月的PFS率分别为36.9%和36.6%。在所有既定和事后亚组分析中均未观察到epacadostat带来PFS获益。OS数据尚未成熟，6个月OS率分别为84.1%和87.2%，12个月的OS率分别为74.4%和74.1%。在任意亚组分析中，均未观察到两组OS的显著差异。
鉴于这一研究的PFS和OS终点均未达到，且最终OS分析也很难观察到两组OS的差异，独立评估委员会建议提前终止这一研究。这一Ⅲ期研究提示epacadostat联合帕博利珠单抗联合方案用于不可切除或转移性黑色素瘤的耐受性较好，但是并不能提高ORR、PFS或OS。
阿替利珠单抗：联合考比替尼对比PD-1单抗K药，失败！
IMspire170研究是评估与K药相比，PD-L1单抗阿替利珠单抗联合考比替尼一线治疗BRAF V600野生型的黑色素瘤患者的疗效的III期临床试验。阿替利珠单抗联合考比替尼组的ORR为26％，PFS为5.5个月；帕博利珠单抗组ORR为32％，PFS为5.7个月。
研究结果表明，联合治疗组的PFS和ORR与帕博利珠单抗单药组类似，但联合治疗组不良反应发生率较高。
多形性胶质母细胞瘤篇
纳武利尤单抗：三大研究均未达到阳性结果，单药/联合行不通
1、Checkmate 143是在复发胶质母细胞瘤患者中开展的一项随机、开放标签、III临床期试验，共入组626名患者，主要评估Opdivo以及Opdivo+Yervoy的组合疗法相比贝伐珠单抗能否改善患者的总生存期。在该试验进行过程中，因使用O+Y治疗的患者产生的药物不良反应较为严重，40%的患者不能耐受治疗，致使该治疗组被迫中止。因此，CheckMate 143试验最后进行的是纳武单抗与贝伐单抗治疗复发胶质母细胞瘤的效果和安全性评估。遗憾的是，与贝伐单抗治疗对照组相比，纳武单抗并不能使复发胶质母细胞瘤患者的OS显著获益。
2、CheckMate-498 III期临床试验采用Opdivo药物与放疗相结合的方式进行GBM的治疗，并以替莫唑胺联合放疗作为对照组。主要终点是OS。结果显示，在最终分析时，与阳性对照组相比，试验组OS未表现出显著改善。该研究中纳武利尤单抗的安全性与先前的实体瘤临床研究中一致。
3、CheckMate-548研究（NCT02667587）是一项随机、多中心的Ⅲ期临床试验，该试验旨在评估Opdivo联合标准疗法（替莫唑胺+放疗）较单独使用标准疗法对于多形性胶质母细胞瘤的疗效和安全性。研究结果表明，与单独标准治疗相比，没有改善无进展生存期(PFS)。数据监查委员会建议试验按计划继续进行，继续评估另一个主要终点总生存期(OS)。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见和最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，5年生存率低于5％。GBM患者的标准一线治疗方案包括手术，放疗和化疗，但治疗方案有限。替莫唑胺作为GBM患者一线治疗药物于2005年获得FDA批准。纳武单抗三项临床研究均失败，可谓是不小的冲击，由此可见，胶质母细胞瘤的免疫治疗仍有很长的路要走。
多发性骨髓瘤篇
帕博利珠单抗：联合治疗未提高疗效，反而减少OS！
1、Keynote-183试验共纳入249例不适合移植的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者，分别在泊马度胺+地塞米松方案的基础上联合或不联合帕博利珠单抗进行治疗，患者以1：1随机分配至两组方案。中位随访8.1个月后，结果显示：①在irAEs方面，联合帕博利珠单抗组的患者死亡人数为29例（23%），不联合帕博利珠单抗组的患者死亡人数为21例（17%）；②疗效方面，联合帕博利珠单抗组患者的客观缓解率（ORR）为34%，不联合帕博利珠单抗组ORR为40%，帕博利珠单抗对于RRMM患者总体生存期（OS）的HR=1.61（95%CI：0.91-2.85）。
2、Keynote-185试验纳入301例不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，在来那度胺+地塞米松方案基础上联合或不联合帕博利珠单抗治疗。中位随访6.6月个后，结果显示：①在irAEs方面，联合帕博利珠单抗组有19例（13%）患者死亡，不联合帕博利珠单抗组有9例（6%）患者死亡；②疗效方面，联合帕博利珠单抗组ORR达64%，不联合帕博利珠单抗组ORR为62%。帕博利珠单抗对于NDMM患者总体生存期（OS）的HR=2.06（95%CI：0.93-4.55）。
该研究结果显示，帕博利珠单抗在RRMM或NDMM患者的治疗中并不能提升疗效，反而对于患者总体生存期（OS）具有不良影响。
综上所述，免疫检查点抑制剂相应适应症的开发都是经过了重重“关卡”，并非一朝一夕可以达到的。虽然在研究的道路上经历了这么多次的失败，但是，免疫检查点在肿瘤治疗领域的成绩依然值得骄傲，相较于针对特定靶点的靶向药物来说，它的适应症更加宽泛，为许多患者带来了福音，我们也期待更多免疫检查点的面世，为患者带来最大程度的获益！
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