靶向时代爆发！HER3/FGFR/PI3K/KRAS新药百花齐放，突围肿瘤难治靶点及耐药难题！
靶向药的研发让肿瘤治疗走向精准、高效的时代。近年，靶向治疗的发展更是突飞猛进，随着新靶点的发现及药物升级，既往“不可成药”的靶点逐渐被攻克，新靶点的药物研发更是为患者带来更广泛、更多的治疗机会，扩大了针对异常肿瘤基因的药库。同时，新药的降临也逐渐解决了耐药问题，比如HER3新药治疗奥希替尼耐药已有初步数据。小编今天就汇总近期火热的HER3/FGFR/PI3K/KRAS四大靶点的进展。
HER3异常表达：难点攻克，新药冉冉升起
HER（EGFR）基因家族在肿瘤发展中扮演着重要的角色，有HER1（EGFR），HER2，HER3及HER4。既往药物的研发多集中在EGFR（HER1）和HER2，分别用于肺癌及乳腺癌。HER家族中，HER3其实也参加了多种类型肿瘤的发展，它可以与其他HER家族基因（尤其是HER2）形成异源二聚体，一连串激活下游信号，HER3过表达可见于结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。但由于其缺乏酶活性，很大程度限制住了靶向药物的研发。2000年至今，虽然经过十多年的研究，但是这些药物都没有在临床试验中成功。
近期，在研究者坚持不懈的努力下，新型药物如ADC型HER3药物U3-1402，HER2/JER3双特异抗体Zenocutuzumab等取得了初步成绩。目前针对HER3异常的药物试验如下。
1.U3-1402：
①解决奥希替尼耐药
在57%-67%的EGFR突变肺癌患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。该药最先亮相于今年ASCO大会上，数据振奋人心，并在WCLC大会上进行了数据更新。
Ⅰ期研究纳入了EGFR突变晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者用U3-1402治疗。在26例可评估疗效的患者中，有6例确认的部分缓解（PR），ORR（客观缓解率）为23%，22例患者中观察到肿瘤体积缩小，最佳变化百分比中位数为-25.7%（范围-82.6%至13.3%），在有和无脑转移史的患者中都观察的缓解。试验中所有30例患者既往均接受过EGFR TKI治疗，包括28例（93%）接受奥希替尼治疗；15例患（50%）既往接受过化疗。中位随访时间4.5个月。在2019年5月3日数据截止时，共有17例患者仍在接受治疗。重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
②治疗乳腺癌
2019年ESMO大会上公布了U3-1402治疗HER3过表达晚期乳腺癌患者的数据。截至2018年11月，42例患者接受了该药治疗，ORR达到42.9%，DCR（疾病控制率）为90.5%，疗效非常喜人。
2.Zenocutuzumab
MCLA-128（Merus N.V. / Zenocutuzumab）是HER2及HER3的双抗。在I期研究中纳入了NRG1融合的29例晚期实体瘤患者（包括胰腺、肺、乳腺、肉瘤、前列腺、膀胱等）。结果显示3例患者出现了非常明显的肿瘤缩小，为2例胰腺导管腺癌及有脑转的NSCLC患者。
3.ISU104
在1期剂量递增研究中，HER3单克隆抗体ISU104用于治疗15例晚期实体瘤患者，其中1例达到PR（部分缓解），另外7例达到SD（疾病稳定）。
4.CDX-3379
2019年ASCO大会公布了HER3单抗CDX-3379联合西妥昔单抗治疗经治晚期头颈鳞癌患者的初步数据。该药物第一阶段临床研究已经结束，1例患者达到CR（完全缓解），7例达到SD。
FGFR靶点：靶向药打开难治癌种无药困境
4853例的各癌种NGS检测结果发现，FGFR通路异常的发生频率为7%，在尿路上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、原发灶不明等肿瘤多见。常见的FGFR通路异常包括扩增、突变和重排。近期，已经有不少新药先后获得FDA批准上市及进入优先审评，为FGFR异常患者带来新治疗选择。
1.Infigratinib获得FDA优先审评资格，开启胆管癌靶向治疗时代
2020年1月初，Infigratinib (BGJ398)被FDA授予快速通道资格，用于一线标准治疗后进展的的晚期胆管癌。Infigratinib是一种口服给药的FGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。在2019ASCO的一项一线化疗治疗胆管癌研究中，FGFR基因异常中，FGFR2融合最常见占了78%，其次是FGFR2突变（14%）、FGFR3突变(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1扩增(2%)。在2019ASCO另一项研究中也提到约15%的胆管癌患者可以检测到FGFR2基因融合。
该药的试验纳入了71例FGFR2融合/易位的患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。总体患者人群中，确认的ORR为26.9%，DCR为83.6%，中位DoR（缓解持续时间）为5.4个月，中位PFS（无进展生存期）为6.8个月，中位OS（总生存期）为12.5个月。
2.Erdafitinib获得FDA批准上市，成为膀胱癌首个靶向药
4月12日，Balversa (erdafitinib)获得FDA加速批准，用于治疗铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，成为首个获批的转移性膀胱癌靶向疗法。
该适应症基于一项2期临床试验结果，共有87名晚期FGFR基因突变的膀胱癌患者入组。入组的患者既往都接受过至少1种方案的治疗，其中24%的患者已经接受过PD1/PDL1单抗的治疗，均告失败。Erdafitinib给药剂量为8mg，bid。结果显示，总的ORR为32.2%，其中有2.3%出现完全缓解CR。FGFR3点突变的患者，ORR为41%；FGFR3融合突变的患者，ORR为11%。FGFR2突变的患者，没有患者客观有效。患者的中位缓解持续时间为5个半月。
3. Rogaratinib（泛FGFR抑制剂）治疗FGFR阳性NSCLC，控制率64%，BGJ398及AZD4547等新药问世
在肺癌中，FGFR通路异常多见于肺鳞癌，以FGFR扩增多见。
2019年ASCO摘要中收录了泛FGFR抑制剂rogaratinib的数据（摘要号e20661）。研究纳入了40例FGFR在mRNA中阳性的晚期NSCLC患者。ORR为5.6%（1例反应持续了16个月以上），DCR为64%。药物安全性方面，Rogaratinib的耐受性尚可，大部分为轻中度AE。
此外，还有不少FGFR抑制剂治疗肺癌有初步的结果。BGJ398（FGFR1-3抑制剂）治疗21例FGFR1扩增肺鳞癌的DCR为58.9%（3例为PR）；AZD4547（FGFR1-3抑制剂）的1b期试验中治疗13例肺鳞癌的DCR为39%，中位OS为4.9个月。
4. BLU-554新药治疗肝癌，后线控制率达68%
BLU-554，作用靶点是FGFR4（与FGF19配对），是一种FGFR4的强效、选择性小分子抑制剂。
I期数据初步结果显示，数据截止时共有77例患者按照RECISIST1.1（研究者评定的疗效）接受了疗效评估的患者中。在38例FGF19免疫组化阳性（IHC+）患者中，6例（16%）患者达到PR。26例（68%）患者获得SD，18例（49%）患者肿瘤负荷减小。38例FGF19IHC+患者的最大肿瘤减小（根据靶病灶缩减衡量）见图。
PI3K/AKT/mTOR通路异常
PI3K/AKT/mTOR通路激活可见于各大肿瘤，常见于妇科肿瘤。目前的靶向药主要有三大类，即靶向PI3K/mTOR、广谱型的PI3K抑制剂和选择性的PI3K抑制剂。
1.首个PI3K抑制剂获得FDA批准上市！Alpelisib治疗PI3K突变乳腺癌可延长一倍的PFS
2019年5月24日，FDA批准了诺华公司的PI3k抑制剂alpelisib（Piqray）上市，与内分泌疗法氟维司群联用，治疗接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者（包括男性患者和绝经后女性患者）。在SOLAR1这项3期双盲研究中，纳入了572例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，分别接受alpelisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群治疗。共有341例携带PIK3CA基因突变。
结果显示，在PI3K突变人群中，alpelisib治疗组可显著提高患者的中位PFS（11m vs 5.7m），延长了5.3个月，但PI3K阴性人群的两组PFS无差异。有效率方面，alpelisip组提高了超过一倍（35.7% vs 16.2%）。
燃石内部对中国乳腺癌患者组织/血液NGS检测结果统计显示：根据SOLAR-1入组患者标准，HR+/HER2-患者中，PIK3CA突变患者约为32.5%，组织中和血液中的检出率分别是31.3%和32.9%，说明有三分一患者可获益于该疗法。
2.PI3K抑制剂Buparlisib泛癌种都见疗效
①联合MEK抑制剂治疗晚期实体瘤
这项Buparlisib联合Binimetinib的1b期研究纳入了89例晚期实体瘤患者（主要有肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等）。69例患者可分析疗效。ORR为12%。PR在RAS/BRAF阳性卵巢癌中更为常见（27.8%），1例EGFR突变NSCLC患者也达到PR。在RAS/BRAF阳性卵巢癌的DCR达到61.1%，中位PFS为3.7个月，疗效优于其他亚组患者。
②治疗NSCLC初现疗效
一项II期试验纳入了转移性PI3K通路激活的晚期NSCLC患者（分为肺鳞癌组及非鳞组），第一阶段：两组患者均接受buparlisib（100mg/d）单药治疗。研究预筛1242例患者，其中13.5%患者PI3K通路激活。截止到2014年6月5日，两组患者（30 vs 33例）完成第一阶段治疗，12周PFS率分别为23.3%、20.0%。
③Buparlisib联合氟维司群后线治疗HR阳性HER2阴性乳腺癌
在BELLE-3随机双盲III期研究中，纳入432例HR+HER2-绝经后的晚期乳腺癌患者，患者既往接受过内分泌及mTOR抑制剂治疗后进展，用buparlisib联合氟维司群/安慰剂治疗，联合治疗组PFS为3.9个月，安慰剂组为1.8个月。
在PIK3CA突变患者中，buparlisib组中位PFS为4.2个月，安慰剂组1.6个月，危险比为0.46（P=0.00031）。在PIK3CA野生型患者中，危险比为0.73（95％CI，0.53-1.00; P=0.026）。PIK3CA突变的患者治疗获益更多。但buparlisib组中61％的患者出现了3/4级不良反应事件，安慰剂组为34％，安全性是一个待解决的问题。
3.LY3023414联合恩杂鲁胺治疗去势抵抗性前列腺癌
LY3023414为PI3K/mTOR双抑制的新型TKI，在2019ASCO摘要中（摘要号5009）收录了恩杂鲁胺±该药治疗去势抵抗性前列腺前列腺癌的1b/2期结果。共分析了129例患者。
总体中位PFS方面，联合治疗组优于单药组（7.5m vs 5.3m），有获益趋势（P=0.069）。亚组分析，在雄激素受体V7阴性患者中，联合治疗组延长了7.9个月的PFS（13.2m vs 5.3m，P-0.028）。期待大会进一步报道。
此外，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂在头颈鳞癌、肝癌及淋巴瘤等等也有不少数据，小编之前总结过，可点击以下链接查看。
横扫六大癌种，PI3K抑制剂开启“异病同治”精准治疗时代
KRAS突变：云星攻坚，开拓未来
KRAS突变可见于多个实体瘤，在胰腺癌占了90%、肺癌占了10-15%（主要为非小细胞肺癌）、结直肠癌占了30%-40%。一直以来，KRAS药物的研发屡屡遭挫，但随着今天ASCO上AMG510打响第一炮，多种新药随后而来，KRAS已经不再是个不可成药的靶点。
1.AMG510创造奇迹，开启KRAS治疗历史性一刻
今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，这也是这几十年来首次为KRAS突变患者带来疗效突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者）中的安全性和疗效 。
NSCLC患者的总ORR为48%，DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在结直肠癌患者的DCR达到79%。
研究发现，AMG 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。PD1与510同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验，拭目以待。
2.RMC-4630后线控制率75%，联合AMG510开启新试验，直奔KRAS双靶治疗时代！
RMC-4630是口服的SHP2变构抑制剂，由Revolution Medicines公司研发。SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，负责催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是多条RTK-RAS-ERK信号通路的共有节点，所以作为致癌基因，SHP2可介导激活RAS-ERK信号通路促进癌细胞的存活和增殖。
临床前研究显示，RMC-4630对于SHP2依赖型RAS信号突变有抑制作用，如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等等。
该药的临床试验前期数据共分析了18例KRAS突变晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，最佳疗效DCR为67%。对于KRAS G12C突变患者，DCR达到75%。
值得鼓舞的是，细胞学研究显示AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤有不错的协同作用，疗效优于其他组合（如下图）。因此，RMC-4630与AMG 510双双联合，准备开启KRAS突变双靶治疗临床试验探索。
3. MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%
Mirati公司的MRTX849（KRAS G12C不可逆抑制剂）一期临床研究在去年AACR-NCI-EORTC
会议上报道初步结果。一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌）。
在NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。结直肠癌患者中，ORR为25%，DCR为75%，治疗持续时间9.9-30.1周，其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD，治疗持续时间10.7-20.7周，2例仍在组内。
除了靶向药，PD1治疗KRAS的疗效也不错，优于KRAS阴性患者。另外还有其他新药在研，详细可点击以下链接。
突击KRAS！2019年喜迎六大药物攻克难治靶点KRAS！