塞瑞替尼挑战有症状进展期脑/脑膜转移！被严重低估的脑转移“战斗神器”以实力说话！
前 言
ALK是NSCLC（非小细胞肺癌）重要的治疗靶点之一，突变率约3%-7%。在ALK阳性患者中，脑转移发生率约为20%-30%，治疗过程中出现脑转移的占比更是可以高达60%-90%。脑转移可缩短患者生存期，应引起重视。一代ALK-TKI克唑替尼治疗脑转移的效果并不理想，所幸，我国首个上市的第二代ALK-TKI塞瑞替尼在攻克脑转移中做出了巨大的努力，对进展期或有症状脑转移治疗更是展现出非凡的成绩，然而这却鲜少为人所知，今天小编就给大家盘点塞瑞替尼强悍的脑部疗效。
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有症状进展期脑转移预后极差，塞瑞替尼直面迎战
根据脑转移的临床情况，可以分为两大类：无症状稳定期和有症状进展期。一项纳入476名患者的生存分析研究显示，相比无症状的脑转移，有症状脑转移患者的预后显著更差，中位OS（总生存期）为4 vs 7.5个月。有症状患者生存时间短与它的治疗难度更高有关。同一治疗手段对无症状与有症状的脑转移患者DCR（疾病控制率）相差足足一倍！为80% vs 40%。因此，这类预后及疗效更差、病情更凶险的有症状脑转移患者，急需摸索出有效的治疗手段。
然而，在现有的大部分临床研究中，出于对预期寿命和干预耐受性差的担忧，都将有症状脑转移患者排除在外。虽然很多研究最终结果可能很“亮眼夺目”，但遗憾的是，这些药物对进展期有症状脑转移患者的疗效却无法得到证实。
幸运的是，塞瑞替尼在其ASCEND系列研究中已经将有症状进展期脑转移患者纳入试验中。从下表来看，在ASCEND-2和ASCEND-5研究中分别有20%和15%的脑转移患者为有症状进展期。而在其大型III期一线临床研究ASCEND-4中，更首次纳入脑转移患者中更有高达60%属于进展期有症状患者！在近年开展的ASCEND-7研究更是首次且唯一一个100%纳入进展期和有神经系统症状的脑/软脑膜转移患者的试验。
在预后最差的人群中进行临床研究，自然会使得研究数据不那么漂亮。但这样的研究条件其实更加符合真实世界里的情况，其研究结果也首次为有症状进展期脑转移患者带来更确凿的用药证据。塞瑞替尼勇气可嘉之时，那疗效又如何？以下来看看塞瑞替尼对脑转移的疗效。
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ASCEND-4:
塞瑞替尼治疗有症状进展期脑转移疗效持久
在ASCEND-4研究中，纳入了30%的ALK+NSCLC脑转移患者，使用塞瑞替尼750mg/天或化疗进行治疗。结果显示，在总人群中，塞瑞替尼组的研究者中位PFS（无进展生存期）达到了13.5个月。乍看之下，这个数据似乎不够“惊艳”，但是仔细看看入组基线，我们会惊讶地发现，ASCEND-4研究中竟然史无前例纳入了多达60%有症状进展期的脑转移患者！
让我们看看在艰难的战场上，塞瑞替尼的疗效表现：虽然入组基线完全不同，但在ASCEND-4研究和ALEX研究中，塞瑞替尼与阿来替尼在全脑转移人群颅内的ORR较为接近，分别为46.3% vs 59%，可测量脑转移人群的ORR为72.7% vs 81%。同时两个药物的DOR（缓解持续时间）也较为接近，分别为16.6个月 vs 17.3个月。
塞瑞替尼治疗有症状进展期脑转移的疗效在随后开展的ASCEND-7研究中得到进一步证实，同时在研究中更是首次展现了对脑膜转移的可观疗效。
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“专治”脑/脑膜转移的ASCEND-7研究
ASCEND-7是迄今为止唯一一项专门针对有症状进展期脑转移的临床研究。这项特殊的II期研究纳入了有症状或进展期的脑转移、脑膜转移患者，使用塞瑞替尼750mg/天治疗。一共纳入了156例患者，分为5组，组第1-4组为脑转移患者，组第5组为脑膜转移，如下：
组1：接受过脑部放疗及克唑替尼治疗；
组2：未接受过脑部放疗，接受过克唑替尼治疗；
组2：接受过脑部放疗，未接受过克唑替尼治疗；
组4：未接受过脑部放疗及克唑替尼治疗；
组5：纳入脑膜转移（LM）患者。
组1-4的主要研究终点全身ORR分别为35.7%、30.0%、50.0%及59.1%，患者的全身中位PFS分别为7.2个月、5.3个月、未达到及7.9个月。颅内疗效方面，第1-4组的颅内（包括可测量及不可测量脑病灶）疾病控制率（DCR）达到71.4%、85.0%、75.0%及75.0%。更重要的是，这一研究证实了塞瑞替尼在延长患者总生存方面的卓越表现：第 1组放疗及克唑替尼进展后的进展期有症状脑转移患者的中位OS达到24个月！其他各组OS都尚未达到。进展期有症状的脑转移患者竟可以达到2年及以上的生存时间，结果令人满意。同时这项研究也证实了：放疗对塞瑞替尼的颅内疗效没有影响。
说到ASCEND-7研究，就不得不提到它的第五组研究，登顶2019ESMO的研究设计：针对脑膜转移的研究。脑膜转移是预后最差的情况之一，在传统治疗手段下，中位OS仅为3个月。而在ASCEND-7研究第5组中，纳入了100%有或无症状的脑膜转移患者，同时还有78%的患者伴有脑转移。同时，88.9%患者为克唑替尼进展，61.1%做过放疗，且大部分接受过鞘内关注治疗。结果显示，塞瑞替尼在这些多线治疗且预后很差的人群中展现了惊人的疗效：其疾病控制率（DCR）高达66.7%。中位PFS为5.2个月。而中位OS则达到了7.2个月，结果令人惊艳。
基于塞瑞替尼对颅内转移的疗效，2019年泛亚ESMO指南也将塞瑞替尼作为有颅内转移患者的一线治疗推荐。
不容否认，从ASCEND-4到ASCEND-7研究，我们都看到了塞瑞替尼治疗脑和脑膜转移的良好疗效，给颅内转移的ALK阳性NSCLC患者带来可靠的治疗选择。为了进一步降低药物副反应，塞瑞替尼在临床使用一段时间后也进行了给药方式的调整。
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塞瑞替尼减量随餐大幅降低毒性，竟还能提升疗效
塞瑞替尼750mg空腹剂量下，由于腹泻/恶心/呕吐三种不良反应高发，严重影响了治疗依从性，从而影响了塞瑞替尼“发挥”出她的优异疗效。为了降低塞瑞替尼引起的常见胃肠道不良反应，研究者开展了大型随机对照临床研究ASCEND-8，共纳入306名患者效。头对头比较了塞瑞替尼450mg随餐和750mg空腹给药的疗效和安全性。
结果令人惊异，在疗效上450mg随餐组的ORR优于750mg空腹组（78.1% vs 75.7%），DOR也得到了延长（未达到 vs 15.4个月）。令人惊讶的是，450mg随餐组居然将患者的中位PFS延长了超过1倍（超过25 vs 12.2个月）！
安全性方面，相比750mg空腹组，450mg随餐组的胃肠道AE发生率明显下降（腹泻57.4% vs 79.1%、呕吐38.9% vs 63.6%、恶心41.7% vs 57.3%），确确实实做到了LESS is MORE减量更安全、疗效更好、更经济实惠的“优化”给药方案。与此相符，目前中国获批的塞瑞替尼推荐给药方式正是450mg随餐口服！借此，也非常期待ASCEND-8的最终随访结果，以及脑转移亚组分析结果，相信“优化”给药方式也能为颅内疗效带来一定的提升。
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总 结
ALK阳性NSCLC患者有着很高的脑转移发生率，处理棘手。塞瑞替尼作为我国首个上市的二代ALK-TKI，通过多项临床研究验证，其对颅内（脑和脑膜）转移的疗效确切，为ALK脑转移患者提供不错的治疗方案。同时，塞瑞替尼已经纳入了国家医保目录，而且还有赠药政策，相信能有更多患者从好药治疗中获益，做到长生存。用好手上武器，脑转其实并不可怕！
参考文献：
1. Sánchez de Cos et al. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis Survival and prognostic factors lung cancer.2009
2. Soria JC et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.2017
3. EFFICACY AND SAFETY OF CERITINIB IN ALK-POSITIVE NONSMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS WITH LEPTOMENINGEAL METASTASES (LM): RESULTS FROM THE PHASE II, ASCEND-7 STUDY.2019 ESMO
4. Laura QM Chow,1 Fabrice Barlesi,2 Erin M. Bertino, et al. RESULTS OF THE ASCEND-7 PHASE II STUDY EVALUATING ALK INHIBITOR (ALKi) CERITINIB IN PATIENTS (PTS) WITH ALK+ NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) METASTATIC TO THE BRAIN.2019 ESMO
Cho BC, et al. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367
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