创新自由谈丨肥厚型心肌病：目前的认识及诊疗建议
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一组以心肌肥厚为特征的常染色体显性遗传性心肌疾病，疾病早期通常不伴有左心室腔的扩大[1]。传统认识中，HCM的诊断，主要是是结合家族史，并通过影像学测量室壁厚度进行综合判断[2]。但随着病因认识的深入，HCM的定义、分类、诊断、治疗，都取得了一定进步，并与传统观点产生了碰撞。本文拟通过文献复习，就HCM目前的认识及诊疗进展做一综述。
一、 心肌病的定义及分类
HCM 的认识，伴随着整个心肌病认识发展史。1957年Brigden最早提出心肌病的概念[3]，并基于尸体解剖的发现，将其描述为非冠状动脉病变所致的、病因不明的心肌疾患，主要包括充血型、肥厚型、限制（闭塞）型三个亚类。
1980年世界卫生组织和国际心脏病学联合会（WHO/ISFC）工作组，才首次发布官方的心肌病定义及分类报告[4]。相对于早年的初浅认识，WHO/ISFC心肌病分类报告，将心肌病分为扩张型、肥厚型、限制型、未定型心肌病。以上描述主要基于病理解剖形态，并结合血流动力学进行分类，故相对今天的认识而言，还比较粗糙[5]。其中未定型心肌病指的是一大类心肌病有病变，但无法准确归类的疾病，或具备心肌病危险因素，正在进展期的疾病（潜在心肌病，latent cardiomyopathy）。
由于超声影像学的进步，很多未知的心肌病陆续被发现，1995年上述组织再次更新了心肌病的定义[6]，将其描述为伴有心功能不全的心肌疾病，并将其分为原发性心肌病（扩张型、肥厚型、限制型、致心律失常型右室心肌病、未定型心肌病）和继发性心肌病（又称特异性心肌病）。
相对于1980年的分型，1995年的分型提出了致心律失常型右室心肌病这一明确的亚类。其中，继发性心肌病也有了较为明确的描述。比如，包括心肌致密化不全，心内膜弹力纤维增生症等。部分患者心脏不大，但伴有射血分数下降，也有的类型表现为多种心肌病表现，如心肌淀粉样变，也划分到继发性心肌病范畴。
1999 年我国召开了一次全国心肌炎心肌病学术研讨会，与会专家组经过充分讨论，一致决定采纳上述WHO/ISFC心肌病定义分类方法[7]。HCM作为其中最重要的亚类，具备较为典型的形态和影像学特征，其诊断标准主要是基于超声心动图：通常不伴有左心室腔的扩大，室间隔或左心室壁厚度二维超声测值≥15 mm, 或者有明确家族史者厚度≥13 mm。这一诊断标准一直延续至今[8]。
2006 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）专家组发布了第一版“民间版”心肌病分类指南[9]，该版本中心肌病被认为一组由不同原因引起的与心脏的结构和（或）电活动障碍相关的心肌异质性疾病，并首次将离子通道病纳入了心肌病的范畴。根据主要器官受累情况，AHA将心肌病分为主要病变累及心脏的原发性心肌病和伴有多器官/多系统受累的继发性心肌病两大类，并将原发性心肌病再根据其病因学，进一步为遗传性、混合性及获得性3类。其中HCM第一次被归入遗传性心肌病的范畴。相较于此前基于病理学和血流动力学的标准，AHA分类法更强调疾病的发病机制及遗传特征[10]。
2008 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）则将心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常[11]。ESC摒弃传统的原发性/继发性心肌病分类。重申将心肌病分为遗传性（家族性）和非遗传性（非家族性）。重视心肌病的遗传因素是诊断学的进步，但也没有丢掉其临床实操性，肥厚型、扩张型、致心律失常性、限制型和未分类依然得以保留。只是每一种都根据是否存在已知基因突变/缺陷，再进行细分。
世界心脏联盟（World Heart Federation, WHF）受恶性肿瘤TNM分期的启发，于2013年发布了基于表型和基因型的心肌病MOGE（S）命名分类法[12]。该分类法更加侧重于遗传倾向，并结合心脏、全身受累情况，进行了分类。虽然离子通道病都具备遗传背景，但并未被WHF分类所纳入。由于操作复杂，该系统的临床适用性尚未明确。
纵观心肌病分类的历史，可以发现，心肌病的定义和分类存在较大的争议。但从定义上看，当前医学界越来越承认心肌病是“一类”病因不明确、异质性较大的疾病，而并非是某种特定疾病[13]。从病因学角度，则越发重视遗传因素在心肌病中的发病地位，兼顾部分非家族性因素所致的混合型心肌病。当然，传统的形态学分类，仍有一定参考价值[14]。毕竟不同类型心肌病之间，形态学中可能有重叠，如扩张型心肌病和心肌致密化不全、限制型心肌病与肥厚心肌病等，诊断中应结合形态和血流动力学综合判断[15]。
HCM作为分类中一直存在的代表，早期依靠病理解剖和影像学特征，其确诊较为简单。分子遗传学研究，加深了人们对HCM提供病因学认识，但在临床中，却很难做到所有患者均进行基因检查，若仅仅根据遗传背景和分子机制，临床中满足影像学标准的HCM患者，可能仅仅是“HCM表型”，其背后病因可能是Anderson-Fabry病、糖原贮积病、Friedreich共济失调、线粒体疾病等[16-18]。这与肌小节蛋白编码基因突变所致的典型HCM，治疗上却存在本质的区别。
二、HCM的分类及诊断
HCM的诊断及分型，主要结合心肌肥厚的形态学及血流动力学特点。超声心动图中，其肥厚形态，表现为以下几种类型（图1）：
（1） 梭型肥厚：室间隔整体都肥厚，但表现为不对称性肥厚，靠近极底段和心尖段肥厚程度相对较小。最厚部位可能＞30mm，中份整体凸向心腔，致后者呈新月形表现；此类患者往往可能合并有乳头肌肥厚。
（2） 中部肥厚：与前者相比，室间隔整体肥厚，但中份肥厚程度较轻，左心室心腔侧间隔面相对平滑，此类患者流出道梗阻，多合并有二尖瓣前瓣收缩期前移现象，部分患者属于阻性HCM。
（3） 乙状形：顾名思义，此类患者往往是独立性室间隔基底段肥厚，致使室间隔形态呈“Z”字型。由于收缩期流出道整体变窄，可能出现梗阻。
（4） 心尖肥厚：最早由日本专家报道，且在东亚人群中患病率较高。由于心肌肥厚远离流出道，所以不会造成左心室流出道梗阻。但部分患者可能存在心腔内梗阻，长此以往，会形成心尖处室壁瘤。此类患者往往有较为典型的心电图特点，如左胸导联高电压伴T波深倒置。超声心动图检查过程中，若不专门留意，漏诊率极高。左心室造影中，心腔呈典型的“黑桃A”形态。
图1 HCM患者心肌肥厚的形态模式
不同指南中，HCM的诊断标准表述并不统一。2011年ACCF/AHA的HCM诊断和治疗指南中，HCM的诊断须除外其它可引起心肌增厚的生理因素、心血管疾病或全身性疾病。2014年ESC的HCM诊断和管理指南，则对这种观点做出了更改，除了强调要排除前后负荷增加外，其它心血管或全身性疾病所致的心肌肥厚，却纳入了HCM的病因学范畴。由于心肌肥厚的原因复杂多变，其鉴别诊断便涉及多种辅助检查。有部分患者甚至在各种检查手段均完善后，也难以确定心肌肥厚的确切病因。
由于HCM是遗传性疾病，基因测序在病因诊断、鉴别诊断、HCM的表型解释、预后评估中占据重要地位。先证者致病基因的确认，有助于在家族中早期进行疾病的诊断、风险评估和优生咨询，指南推荐对所有确诊患者进行遗传检测（Ⅰ类，B级）。
在先证者致病基因突变已明确的家系中，建议所有家族成员在遗传咨询后，进行遗传检测（Ⅰ类，B级）。若家族成员之间有相同的基因突变，则建议进行心电图、超声心动图检查在内的长期随访（Ⅰ类，C级）。
若未携带与家族中已确诊患者相同且明确致病突变，也没有发现新的致病基因，则不强调必须进行紧密随访。患患儿的父母携带有明确致病基因突变，则应该在10岁时或以后进行常规遗传学评估（Ⅱa类，C级）。对遗传状态不明的10岁及以上儿童一级亲属，应考虑10~20岁间每1~2年，20岁以后每2~5年进行一次心电图和超声心动图随访（Ⅱa类，C级）。
三、HCM的药物治疗进展
1. 作用于肌球蛋白的药物
经典的HCM指的是肌小节蛋白编码基因突变（MYH7和MYBPC）所致。这两类基因的突变，可增加肌球蛋白ATP酶活性或导致肌纤维收缩中的抑制作用消失，二者均可导致心肌收缩力增强。这一病理生理机制，可增加心肌厚度，并引起心肌僵硬、收缩力增强[19]。
MyoKardia公司研发的MYK-461（商品名Mavacamten）是一种口服的β肌球蛋白的异构体。动物实验显示，MYK-461能够预防HCM基因突变模型小鼠心肌肥厚表型发生、发展。已出现心肌肥厚者的大鼠，还可以实现抑制心肌纤维化、并实现左心室壁厚度(left ventricular wall thickness, LVWT)的减小[20]。
基于上述动物实验，将其发现从小鼠转移到人类，可能改善HCM患者的预后。2010年-2019年，MyoKardia公司展开了针对HCM患者临床研究。如PIONEER-HCMA研究[21]是一项开放标签的研究，主要针对11例肥厚型梗阻性心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM），MYK-461（10-15mg/d）持续治疗12周后，平均峰值摄氧量增加3.5 ml·kg-1·min-1，运动后左心室流出道（left ventricular outflow，LVOT）压力阶差下降89.5mmHg，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级提升0.9±0.7（P=0.02），NT-pro-BNP则下降425pg/dl。
图 2 MYK-461通过减少肌动蛋白-肌球蛋白间横桥数目治疗小鼠肥厚型心肌病
PIONEER-vHCMB研究[22]同样是纳入的HOCM患者，与上述研究不同的是，MYK-461剂量较小（2-5mg/d）。同样随访12周，10例研究对象平均峰值摄氧量增加1.7 ml·kg-1·min-1，运动后LVOT压力阶差下降25mmHg，NYHA心功能分级提升1.0±0.5（P=0.004），NT-pro-BNP则下降81pg/dl。这两个研究主要为HOCM治疗的合理剂量做出了探索。
2020年在ESC公布的EXPLORER-HCM研究[23]同样是针对NYHA心功能分级≥II级的HOCM患者。与安慰剂相比，MYK-461改善10名受试者的复合终点、NYHA心功能分级、运动后LVOT压力阶差梯度（其中8名患者恢复正常值）。正在开展的临床试验包括PIONEER-OLE（II期开放标签，NCT03496168）研究，主要针对有症状的HOCM，主要研究终点为安全性/不良反应；EXPLORER-HCM（III RCT研究，NCT03470545）研究，同样是纳入有症状的HOCM，这是目前样本量最大的研究（220例），主要研究终点为活动耐力的提升；而另外一项备受瞩目的MAVERICK-HCM (II b期 RCT，NCT03442764)研究，则纳入的是有症状的非梗阻性HCM，也是评估其安全性/不良反应[24-26]。
CK-274是另外一种由Cytokinetics科学家独立研发、旨在用来作用于心肌肌动-肌球蛋白横桥的数量的药物[27]。动物模型显示，CK-274可以直接与心肌肌球蛋白在一个独特的选择性的变构结合位点结合，阻止肌球蛋白进入，减少肌动-肌球蛋白横桥的数量，从而降低心肌收缩力[28]。CK-274药代动力学显示，无论是正常心脏模型还是HCM小鼠模型中，CK-274都可以降低心脏收缩力，其作用呈线性剂量依赖[29]。一项1期临床研究表明，CK-274在健康受试者中耐受性良好的[30]。目前该药物已进入HOCM相关2期临床试验。
有研究显示，肌小节基因突变后，往往伴有HCM患者肌球蛋白对Ca2+的敏感性增加、Ca2+在肌浆网重摄取下降。其主要后果是导致心肌细胞周围Ca2+浓度的增加，并引起前者进一步肥厚、纤维化，进而出现舒张功能异常，久而久之，可能导致恶性心律失常[31]。
Blebbistatin同样是一种肌球蛋白抑制剂，通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，降低心肌Ca2+敏感性，从而减少心律失常的发生[32]。这一机制，为HCM患者特殊的心律失常的治疗，提供了潜在的探索方向。
Parvalbumin在心肌细胞浓度正常时，负责结合Mg2+。但在HCM中，其心肌细胞周围Ca2+浓度高于正常时，则释放Mg2+维持心肌细胞的Ca2+稳态。研究显示，在HCM的动物模型中Parvalbumin可改善α-原肌球蛋白A63V and E180G基因突变所致心肌松弛延迟，更为改善HCM舒张功能的重要选择[33]。
2. 抑制心肌纤维化的药物
在心力衰竭治疗领域，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），可明显延缓心肌纤维化，并改善心脏功能[34]。前文已经提及，除心肌收缩力增加外，心肌纤维化同样在HCM发生发展中扮演重要角色。虽然RAAS阻断剂在射血分数降低的心力心力衰竭患者中，是治疗的重要基石[35]。但在射血分数保留心力衰竭，尤其是HCM临床治疗领域，结果却不慎理想[36]。
INHERIT-HCM 研究[37]是一项针对HCM（包括梗阻及非梗阻患者）的临床试验，治疗组64人，使用的是氯沙坦（50mg，2次/d），对照组69例，使用的是安慰剂。随访12月后，两组患者的左心室质量（left ventricular mass，LVM）、MRI 延迟强化、代谢当量均无统计学差异。VANISH研究（II期 RCT，NCT01912534）使用的研究药物是缬沙坦，研究对象为NYHA心功能分级为I~II级的早期的HCM患者（无左心室肥厚）或基因突变携带者，主要评价指标为心肌重构和纤维化的改善程度。目前该研究尚在进行中。
2018年Maron 等人[39]验证了螺内酯（50 mg，1次/d）在18~55岁梗阻及非梗阻 HCM中的疗效。结果显示，经12个月随访，与安慰剂相比，治疗组在峰值摄氧量及心肌MRI 延迟强化方面，均无差异提示，RAAS阻断剂中的又一强将倒下了。
沙库巴曲缬沙坦是近年来心衰药物治疗领域最耀眼的明星。伴随着PARAGON-HF研究[40]、PARAMOUNT-HF研究[41]、PARADIGM-HF研究[42]、TRANSITION研究[43]、PIONEER-HF研究[44]的发表，该药物逐渐成为覆盖所有射血分数心力衰竭患者的药物。目前有证据提示，沙库巴曲缬沙坦可以改善HCM合并左心室射血分数下降患者的症状，并减少再住院率[45]。但目前上尚无显著改善HCM心室纤维化、逆转肥厚的临床研究证据。
作为谷胱甘肽的前体，N-乙酰半胱氨酸可能通过改善氧化应激，从而实现逆转心肌肥厚、改善细胞排列紊乱、抑制心肌纤维化[46]。但HALT-HCM研究[47]同样未显示其疗效：与安慰剂相比，治疗组左心室质量、MRI 延迟强化、症状及 6 min 步行试验结果，差异均无统计学意义。除此以外，AECI和他汀类药物，同样对 HCM心室重构无明显改善作用。所以，从目前证据看，试图通过改善心肌纤维化改善HCM预后，还需要寻找新的靶点及药物。
3. 作用于能量代谢环节的药物
曲美他嗪广泛由于心绞痛患者的辅助治疗，可以通过改善心肌能量代谢，改善患者的症状。但Coats等[48]人研究显示，与安慰剂相比，曲美他嗪治疗12周后，患者6 min 步行试验距离平均下降 38.4 m，峰值摄氧量下降了1.35 ml·kg-1·min-1，提示症状反而恶化，曲美他嗪也因此退出了HCM治疗的研究赛道。
另外一种抗心绞痛治疗用药Perhexiline，可以抑制肉碱转移酶Ⅰ活性，增加糖类代谢，从而改善心肌能量代谢异常[49]。METAL-HCM研究[50]，主要针对非梗阻 HCM (NYHA 心功能 分级≥II，峰值摄氧量小于预计的 75%)，经24周随访，治疗组峰值摄氧量增加了2.1 ml·kg-1·min-1，对照组则下降了1.3 ml·kg-1·min-1，同时治疗组生活治疗问卷及NYHA 心功能分级也有提升。与此同时，另外一项关于Perhexiline治疗HCM的临床研究，却因疗效欠佳，以及治疗中不良反应多，而提前终止。
由于HCM的病理生理学特点之一，就是心脏收缩力增加，所以治疗原则多为弛缓心肌、减少心肌收缩力。故笔者认为，试图通过增强能量代谢而改善预后的探索，可能是一种“雪上加霜”的结果。目前研究，也没有确切证据提示改善能量代谢可改善HCM患者的预后。
4. 其它药物
雷诺嗪是一种选择性晚钠电流抑制剂。曾有动物实验显示[51]，雷诺嗪可以预防带有HCM基因的大鼠模型出现心肌肥厚，但对于已经出现了心肌肥厚的患者，则无法逆转疾病进程。RESTYLE-HCM 和RHYME 两项临床试验[52-53]业已证实，雷诺嗪无法改善受试者的左心室质量、舒张末压力、峰值摄氧量、NT-proBNP等指标。
四、介入及外科治疗
外科室间隔切除减容，常被认为是HOCM治疗的金标准，但需要在经验丰富的心脏外科中心开展，而且仅针对于经规范药物治疗后，症状无明显改善的患者[54]。当患者有需外科同时治疗的心脏疾病，如二尖瓣冗长、乳头肌肥大、冠心病、主动脉瓣退行性变等，可选择同期进行外科瓣膜置换等操作。若患者有外科手术禁忌证，或因严重合并症或高龄致风险太高时，可选择进行室间隔酒精消融术[55]。因这一操作可能导致心肌坏死及后续的心力衰竭，故不建议在年轻的患者身上施行。
当患者出现继发于LVOT梗阻的肺动脉高压、左心房扩大或合并房颤、运动试验中，出现继发于左心室流出道梗阻的心功能障碍，或儿童和青年患者静息时跨LVOT压差＞100mmHg，建议早期行外科手术[56]。无症状的肥厚型心肌病患者，如日常活动不受限，不推荐行室间隔减容术。故对于HOCM的患者而言，症状可以视为判断手术指征的重要指标。
五、其它医疗建议
确诊为HCM患者，不应规避运动，反而应该参加低-中强度的运动，以改善心肺功能。因为，大部分HCM患者，可耐受及参加低强度的竞技运动。2020年AHA/ACC发布的HCM诊疗指南建议[57]，若患者仅仅基因型阳性，而影像学无明显心肌肥厚的患者，甚至可参加强度各异的竞技运动。除非患者合并有室性心动过速或有猝死病史，HCM患者不应仅以参加竞技运动为目的，建议安装ICD进行一级预防。
临床或基因检查明确HCM患者，若竞聘飞行员岗位，要求临床没有任何症状，危险分层提示猝死低风险，且能完成运动平板85%最大心率负荷试验，并符合民航局的相关要求，方能入职。
六、小结
综上所述，伴随着分子生物学的进展，HCM的认识逐渐深入，传统药物治疗虽疗效不佳，但作用于肌球蛋白的一些新药，依然崭露头角，有可能成为未来经典型HCM治疗的重要力量。但这些药物无疑都要求合适的基因型。
临床医生应结合影像学、基因检查，鉴别真正的HCM和仅符合HCM表型的其它患者，毕竟只有正确的诊断，才能有正确的治疗。对于药物治疗后仍有症状的患者，应结合影像学和年龄，建议选择外科或室间隔化学消融。合并有室性心动过速等心律失常的高危患者，应加强猝死预防。
参考文献: 略
作者简介
孔令秋
成都中医药大学附属医院
孔令秋 医学博士
成都中医药大学附属医院心内科副主任
CCI三期学员 执委 宣传部执行部长
中国CTO老伙计俱乐部成员
中国医药教育协会麻醉超声专委会副主任委员
中国医药教育协会重症超声专委会常委
中国医促会健康医疗与大数据分会委员
中国医促会心血管预防与治疗青年委员会常委
四川省中西医结合学会心血管专委会委员
四川省中医药学会介入心脏病学分会委员
四川省医师协会高血压医师分会青年委员
四川省医师协会心血管内科医师分会青年委员
四川省老年医学会介入专委会委员
四川省老年医学会冠心病专委会委员
中国医疗自媒体联盟成员《BMJ Case Reports》、《中华高血压杂志》《中华心血管病杂志》等期刊审稿人。