免疫疗法遇上多能干细胞 实体肿瘤或有了新克星

免疫T细胞（CAR-T）在治疗白血病、淋巴瘤等血液类疾病方面如今取得突破，但是对付实体肿瘤一直效果不尽如人意。日前，日本研究人员通过诱导多能干细胞（iPS细胞）培养出自然杀伤T细胞（NKT细胞），并分三次输入一名头颈部恶性肿瘤患者，这也是日本首次尝试利用iPS细胞治疗实体肿瘤。

临床试验主要用于治疗退行性疾病

iPS细胞技术是将已经分化好的体细胞，如皮肤、神经细胞、心肌细胞等，通过重编程的方式，将4个转录因子转进体细胞里，从而使体细胞又重编程回到多能干细胞的状态，也就是未分化状态。

“体细胞只有一种功能，而经过iPS技术回到未分化状态，就可以有各种潜能，通过进一步分化变成个体全部器官组织和有功能的体细胞。”天津大学药学院教授刘子川介绍，因此这项技术在临床上最早用于再生医学领域，比如用于非可逆的退行性疾病，让损伤后的细胞恢复再生能力。

目前美国官方网站公布了20项与iPS细胞技术相关的临床试验，主要针对神经和视觉相关的退行性疾病，如和神经退化相关的帕金森病，和视神经退化相关的黄斑变性性疾病，和心肌梗死相关的心脏衰竭等的治疗，此外还应用于癌症的免疫疗法。

“与来自胚胎的多能干细胞（ES）技术相比，iPS细胞技术有一个重要的缺陷。”刘子川解释，因为它是用重编程技术把4个转录因子转进体细胞里，其中c-Myc转录因子是致癌基因。而且iPS细胞扩增能力特别强，它的复制传代属于爆发式扩增，也可能会导致基因突变。“无论是这种不稳定的增殖能力，还是基因突变以及自身携带的致癌基因，都会导致其在人体内产生畸胎瘤或肿瘤。”

另一个问题是，iPS细胞不像胚胎多能干细胞，它可以来源于身体各个不同位置的体细胞，再加上培养条件、培养代次以及处理方式不同，会导致细胞来源的异质性。虽然这种差异很小，但是还是存在的。把iPS细胞作为细胞类药物应用于治疗，如果每批治疗用的细胞有差异，那么治疗效果也会受到影响。

“虽然相比于其他细胞疗法，iPS细胞已经把异质性降到很低，但异质性还是存在，需要进一步解决。”刘子川说。

iPS细胞加免疫治疗实体肿瘤前景广阔

正常人的免疫系统是可以识别并杀死肿瘤的，但当肿瘤细胞比较强大，我们识别不了又杀不掉的时候，人就会得癌症。免疫治疗就是把人体内的免疫细胞提取出来，通过体外增殖，而后再输回人体去攻击肿瘤细胞，目前针对白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的CAR-T技术就是前景非常看好的细胞免疫治疗方案。

但CAR-T细胞治疗的问题是只能自体输送，它不仅要取决于病人的状态，体外细胞扩增与加工也需要时间等待。而此次日本进行的移植免疫细胞治疗癌症的手术，向患者癌组织附近血管一次注射约5000万个NKT细胞。NKT细胞是一种可对癌细胞发动高效攻击的免疫细胞，但人体内仅有少量这种细胞。研究人员从健康人的血液中采集NKT细胞并培育出iPS细胞，再使iPS细胞分化生产出大量NKT细胞后注入患者体内。

“NKT细胞作为一类先天性T淋巴细胞，之所以具有独特的抗肿瘤效果，是因为它同时具有两种免疫细胞的特征，一种是T细胞，也就是淋巴细胞，还有一种是自然杀伤性细胞，也就是NK细胞。”刘子川介绍，NKT细胞不会区分自体和异体，因为它只有一种不变T细胞受体，可以针对组织相应性抗原（MHC）不明显的实体瘤，不会对其他正常组织进行进攻，所以不会产生异体移植物抗宿主病。“而且NKT细胞还有调节作用，可以激活肿瘤患者体内自身的免疫细胞，进而增强抗肿瘤的效果。”

“NKT细胞主要存在于肝脏和骨髓里，量很小，但通过此次临床试验可以看到，治疗实体瘤需要输入大量的NKT细胞。”刘子川解释，如果单纯地在体外扩增NKT细胞，目前的技术效率没有那么高。但是iPS细胞的扩增能力特别强，通过提取出健康人的NKT细胞，经过iPS细胞技术变成多能干细胞，再分化增殖出NKT细胞，会大大提高效率，并且能够做到有需求时随时使用。

“此次临床试验时间还比较短，其最终效果还有待时间检验。”刘子川表示，而且NKT细胞虽然有一定的靶向作用，可以广泛地攻击肿瘤细胞。但是相比于安装了精准“GPS定位”的CAR-T细胞技术，iPS-NKT对于指定实体瘤的杀伤并不直接。所以随着未来对iPS-NKT细胞的深入研究，它可能更准确地打击实体肿瘤。