【文献快递】接受颅脑立体定向放射外科治疗的患者放射性坏死的危险因素
《Cancers (Basel)》2021 年9月22日刊载[13(19):4736.]奥地利的Johannes Kerschbaumer, Matthias Demetz, Aleksandrs Krigers,等撰写的《接受颅脑立体定向放射外科治疗的患者放射性坏死的危险因素。Risk Factors for Radiation Necrosis in Patients Undergoing Cranial Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.3390/cancers13194736. ）。
目的:
单阶段（single-staged）立体定向放射外科(SRS)是神经肿瘤多模式治疗的一个已确立的部分。高剂量照射后的辐射坏死是一种已知的并发症，但缺乏有关危险因素的证据。本研究的目的是评估接受放射外科的患者发生放射性坏死的可能危险因素。
立体定向放射外科(SRS)在广谱颅内疾病的多模式神经肿瘤治疗中扮演着重要的角色。此外，该技术已被介绍为三叉神经痛的治疗选择，在无法手术的动静脉畸形，也已用于治疗难治性癫痫。SRS广泛用于治疗转移瘤、脑膜瘤和前庭神经鞘瘤(VS)，其中VS和脑膜瘤可以实现长期的局部肿瘤控制。
与传统的外放射治疗相比，SRS的主要优点是不伤及周围组织。放射性坏死(RN)可能是这种技术的后遗症，由于在肿瘤中达到的高剂量，并可能导致神经功能恶化，并导致患者生活质量(QoL)的相关损害。引用现有文献，放射性坏死（RN）的发病率为13-14%，大多发生在SRS治疗脑转移瘤(BM)后的第一年。关于危险因素的证据很少，特别是因为SRS治疗的作用方式是高辐射剂量所致的诱导坏死，而明确区分预期的组织破坏和压倒性的坏死变化可能很麻烦。主要是有症状性的增大，并伴有相应的症状和先前治疗过的病理周围的脑水肿或破坏性改变被定义为放射性坏死（RN），但往往只有随着时间的临床过程才证实诊断。
可用的治疗方案包括皮质类固醇或贝伐单抗(BEV)的对症治疗，而手术干预和切除放射性坏死（RN）仅用于怀疑有病情进展的部分患者。对有显著占位效应的非常大的病变行手术减压可能是有益的。没有因果性治疗（There is no causal treatment,），类固醇对减轻水肿和症状有效。最近，在一项随机双盲研究中发现贝伐单抗（BEV）有积极作用的证据。
需要指出的是，尽管SRS的使用增加，但发展为有症状的RN的风险无法可靠地预测。在BM中，较大的治疗体积和同时进行全身治疗被认为具有较高的放射性坏死发生率。在脑膜瘤患者中，体积和肿瘤位置与较高的放射性坏死（RN）发生率相关。在前庭神经鞘瘤（VS）中，没有特殊的危险因素与放射性坏死（RN）有关。通过本研究，我们旨在建立适用于不同肿瘤类型的SRS治疗后发生放射性坏死（RN）的危险因素。
简单小结：
放射坏死是颅内肿瘤立体定向放射外科治疗后常见的并发症。我们评估了388例在我院接受立体定向放射外科的患者。最常见的肿瘤为转移瘤(47.2%)，其次为前庭神经鞘瘤(32.2%)和脑膜瘤(13.4%)。15.7%的患者在平均8个月后出现放射性坏死。根据我们的数据，较大的肿瘤直径(HR 1.065)和较高的辐射剂量(HR 1.302)与放疗坏死风险的增加无关，而与肿瘤类型无关。只有在伴有转移的患者中，高龄被证明是放射性坏死的危险因素(HR 1.066)。这项研究的数据表明，放射性坏死的发展取决于肿瘤的大小和剂量，而不是肿瘤的类型。
方法:
回顾性分析2004年1月至2020年11月接受放射外科治疗的患者。从电子病历中收集临床资料、影像学和用药情况。在T1加权成像中用钆剂测量肿瘤的最大直径，在T2加权序列中测量水肿。放射性坏死的诊断是通过分析影像学标准结合临床病程或随后的手术干预病理证实的。在SRS治疗后检测到出现放射性坏死的患者与没有证据表明过度照射反应（overshooting irradiation reaction）的患者进行比较。
结果:
回顾性纳入388例患者，其中61例(15.7%)发生放射性坏死。中位随访24(6-62)个月，8(6-12)个月后出现放射性坏死。最常见的肿瘤为转移瘤(47.2%)，其次为听神经瘤(32.2%)和脑膜瘤(13.4%)。73例(18.9%)患者已经因不同病变接受过一次或多次放射外科外科。肿瘤平均最大直径为16.3 mm(±6.1 mm)。中位-80%等剂量为16(14-25)Gy。25例(43.1%)的放射性坏死需要治疗，其中23例(39.7%)采用内科治疗，2例(3.4%)接受减瘤手术。
在本研究中，受照较高剂量的患者明显出现更多的放射性坏死(HR 1.3 [CI 1.2;1.5], p<0.001)，导致辐射等剂量14 - 20Gy之间的风险增加超过180%(leading to a risk increment of over 180% between a radiation isodose of 14 and 20 Gy)。最大直径是第二个显著的危险因素(p = 0.028)，多变量分析中每增加1 mm的风险比为1065。
讨论：
放射外科是神经肿瘤学领域广泛应用的一种技术，放射性坏死（RN）是一种重要的并发症，其发生的常见危险因素鲜为人知。由于辐射坏死可能导致神经功能障碍，以及与之相关的生存质量损害，识别风险增加的患者是至关重要的。在我们的研究中，15.7%的患者出现放射性坏死。这强调了明确告知病人进一步治疗或手术切除的可能性的必要性。
在这项研究中，肿瘤的轴向直径较大是放射性坏死（RN）的一个重要危险因素，HR为1.065 / mm直径。这意味着，与直径10毫米和20毫米的肿瘤相比，出现放射性坏死（RN）的风险增加了65%。较大的体积与文献中作为放射性坏死（RN）的危险因素的报道一致。然而，据我们所知，这项研究是第一次允许对不同适用于多种肿瘤类型的不同患者的放射性坏死风险进行快速适用的比较。在临床实践中，这可能意味着对于较大的肿瘤，应该鼓励其他治疗选择，如多次SRS治疗或手术切除。
此外，较高剂量和放射性坏死（RN）的发生之间可以明确和显著的关系。这也与文献的报道相一致。本研究中遇到的HR为1.302，允许医生评估放射性坏死（RN）的风险，并考虑需要较高照射剂量的肿瘤的其他治疗选择。HR为1.302意味着14Gy(脑膜瘤的中位剂量)和20Gy(转移瘤的中位剂量)之间的风险增加超过180%。以前的研究讨论了在调节强度放疗技术后，高HI和CI在预防放射性坏死方面可能存在的相关性。在我们对常规SRS技术的研究报道中，仅在388例患者中，有117例患者的HI和CI可以确定。因为其他患者在2007年之前已经有了一个计划方案，从这个计划中所需要的数据不再能够回顾性确定。然而，在确定的同质性和适形性指标范围内，我们没有证据表明HI和CI对我们调查患者队列中的放射性坏死发生率有统计学意义的影响。据我们所知，这项研究首次证明了年龄的增长和脑转移中放射性坏死（RN）的发生之间的相关性。这具有重要的临床意义，因为老年患者发生恶性肿瘤的风险增加，并且可能由于合并症而不能进行显微外科转移瘤切除术。年龄相差20岁，患放射性坏死（RN）的风险增加132%。虽然立体定向放射外科是一种广泛应用于老年患者颅内肿瘤的治疗方法，效果很好，但他们应该意识到放射性坏死（RN）风险的增加，如果有非常大的转移，应评估切除的可能性。考虑到他们的并存疾病和既右疾病以及他们的一般情况，以达到可能的最佳结果。
本系列分析的脑膜瘤显示在所有肿瘤中放射性坏死（RN）比例最高。考虑到近一半(40.4%)的脑膜瘤位于颅底，且该部位是一个保护因素，应在进一步研究中进一步观察其他部位的肿瘤。在文献中，脑膜瘤的矢状旁位置已经与放射性坏死和其他放疗后症状(如严重水肿)的风险增加有关。鉴于本研究未发现放射性坏死与既往切除之间有显著相关性，放疗对复发脑膜瘤，特别是颅底脑膜瘤的重要性可能会在未来增加。然而，对于脑膜瘤患者的最佳治疗，需要前瞻性研究来确定额外的危险因素。
在我们的分析中，Cox回归显示良性肿瘤(如VS和脑膜瘤)中放射性坏死（RN）的发生率明显高于脑转移瘤。根据最大肿瘤直径进行进一步的病例匹配分析。我们证实，不仅应用辐射剂量，而且肿瘤大小对放射性坏死（RN）的发生仍具有统计学意义。VS/脑膜瘤组的放射性坏死（RN）发生率较高，这说明这些肿瘤体积明显较大，超过了所需的较低辐射剂量。因此，可以推测，受照组织的类型在放射性坏死（RN）的发生中没有作用，只有放疗剂量和肿瘤大小才是引起放射性坏死（RN）发生的主要因素。
事实上，在可的松的累积剂量上没有显示出显著的差异，这可能导致可的松的剂量减少，以避免潜在的相当大的副作用。此外，放射坏死的发展与性别之间没有显著的相关性。这与现有文献相一致，提示存在于脑膜瘤中的性别差异似乎与放射性坏死（RN）无关。
我们的研究有局限性，如回顾性研究设计。此外，这是一项单中心研究，使用了SRS技术、规划和管理的制度标准。此外，不同类型的肿瘤对放疗的敏感性也不同。在我们的队列中，只有三种原发肿瘤被包括在内，而其他更具放射抗性的肿瘤可能表现不同。因此，来自我们队列的数据可能不能一概而论。我们的队列包括很少被组织学诊断的肿瘤。肿瘤的组织类型毋庸置疑。此外，从未进行过放射性坏死的活组织检查，因为放射性坏死的组织学检查非常繁琐，而且在国际指南中，组织学证据不是强制性的。这表明放射性坏死的诊断仅基于影像学和临床病程。
结论:
无论肿瘤类型如何，大直径和高剂量是导致放射艾克患者更频繁发生放射坏死的可靠的独立危险因素。对于体积大且预期照射剂量高的病变，可考虑采用替代治疗方法，因为这增加了发生放射性坏死的风险。
独立于肿瘤实体，我们发现较大的肿瘤大小和较高的辐射剂量与发生放射性坏死（RN）风险的增加独立相关。因此，对于大体积肿瘤和预期的高辐射剂量，应考虑与单阶段SRS不同的治疗选择。