衰老的秘密和“解药”

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不论是古时的王侯将相，还是如今挤地铁、刷短视频的上班族，可能大都有过“长命百岁”或者活得久一点的愿望；这也是为什么不少打着“抗衰老”、“延长寿命”等旗号的保健品或医美手段盛行的原因。这些方式是否管用先按下不表，但事实上，人类一直都在“逆天改命”，给自己创造更好的饮食、卫生和生活条件，寿命也越来越长[1]。得益于生命科学和现代医学的发展，药物、疫苗和手术等医疗干预手段，让各种疾病的致死概率不断刷新下限。要知道，在几百年前，普通的皮外伤都会因为伤口感染夺去人的生命；而现如今，即便是艾滋病或癌症这样被称为“绝症”的疾病，也可以在医疗手段的帮助下延长生命。

1850 - 1950年间，人类寿命不断延长[1]在治愈疾病的基础之上，科学进一步对衰老的探索，则是延续寿命的第二把“钥匙”。只不过，要揭秘衰老这个复杂的命题，打开长寿这扇“大门”，比想象中困难得多。衰老背后的秘密——众说纷纭虽说大多数情况下，人们往往是在发现自身的一些明显特征时，例如白发、皱纹或力不从心等等，开始感叹岁月的流逝和自己的衰老。但罗马不是一天建成的，衰老也不是一蹴而就，青年阶段身体各组织、器官或系统发育完全和成熟以后，人就开始走下坡路了。

随着年龄增加，身体机能状况逐渐下降（6种颜色线条仅为举例说明）[1]说起来似乎人人都明白，衰老是因为年纪大了，就好比用久了的螺丝会生锈一般；可真要细究起来，衰老背后的秘密要复杂、难搞得多。以至于直到现在，关于衰老背后的原因和秘密也还是众说纷纭，很难说清楚其中“占大头”的是哪一个。“三分天注定”，寿命也可能是天生的生物的各种特征，甚至是部分性格，都可能来自遗传信息的编码和调控，那么衰老很可能也是一样；再加上各种“长寿家族”以及“早衰症”的案例，遗传之于寿命的影响显而易见。有不少研究将大量同卵双胞胎和异卵双胞胎进行比较和调查，认为遗传因素对种群寿命的影响可能在1%到27%之间[2]。很显然，在遗传层面对衰老和寿命的研究很容易受到环境等其它因素的影响，因此如果能够精确到微观层面，对相关的分子机制进行解释，会更加具备说服力。于是乎，针对人类基因组、长寿人群以及早衰症患者的一系列研究，先后确定了 FOXO3、APOE、IGF1R 和 LPA 等基因可能与寿命和衰老相关。与此同时，这些基因本身就在人体的营养感知、生长因子调节以及免疫系统和炎症反应等途径中发挥重要作用[1][3]。

衰老和长寿中 IGF1（胰岛素样生长因子）的调控机制[3]尽管有部分基因在小鼠或斑马鱼等模式生物中已经被验证，但衰老更像是一个多基因影响的复杂情况，且人类与这些模式动物有着巨大的差异，所以还需要更多的研究和证据，来证明和发现长寿背后真正的遗传密码[2][3]。“集腋成裘”，突变积累导致衰老既然遗传信息，也就是基因，可能是调控衰老和长寿的主要“操盘手”，一旦突变发生，这些基因发挥不了作用，衰老可能就会加速发生。不仅如此，即便是发生在其它基因上的有害突变，久而久之也会集腋成裘，累积起来对细胞造成损伤，加快衰老的进程。基因组包含着海量的信息，复制和表达的过程中难免出错；换句话说，突变难以避免，所以修复这些突变的“法子”至关重要。不少研究发现，在 DNA 修复过程中起到关键作用的一些蛋白质和基因，与长寿和衰老密不可分；例如在寿命很长的巨型象龟中发现，其 DNA 损伤修复基因 XRCC6（X-ray repair cross complementing 6）具备一个独特的变异位点，大大增强了它的修复能力[3][4]。

寿命极长的巨型象龟（C. abingdonii）[4]此外，“突变”不一定只出现在基因上，有时还会发生在 DNA 转录、翻译产生的蛋白质层面。蛋白质通常需要折叠形成正确的空间结果才能发挥作用，而错误的折叠方式就像“突变”，会影响细胞的正常生理活动。科研人员在寿命较长且具备抗肿瘤能力的啮齿类动物——裸鼹鼠中发现，其细胞自噬作用和热休克蛋白的表达水平较强，能够有效限制错误折叠蛋白质的出现[5]。“遮风挡雨”，没了端粒可不行在众多衰老机制的解释里，还有一种假说出现的频率很高——端粒损耗理论。作为2009年诺贝尔生理学或医学奖的主角，端粒是指在染色体末端的重复结构，具体一点就是“TTAGGG(n)”序列，用来维持染色体结构的完整性。反过来说，如果端粒过短，细胞就会死亡，进而造成衰老。前文提到的 DNA 修复机制，以及端粒酶等端粒调节因子则可以保护端粒，减少其损耗，在“抵抗”衰老的过程中发挥作用[6]。

衰老相关的原因和特征[3]除了以上几种说法，线粒体异常和活性氧造成的损伤、生殖系统影响、衰老网络理论等等假说和理论都在试图为人类的衰老做出解释[1][3]。同时也不难看出，这些假设并非完全独立，而是相互影响和交叉，也从侧面印证了衰老和长寿机制的复杂性。要完全弄懂其背后的秘密，可能还需要技术的进步和科学层面的更多突破与发现；但基于目前已知的信息，人类能否找到一些永保青春的秘诀，让自己老得慢一点，活得久一点呢？永葆青春的秘诀——真真假假初探衰老的奥秘之后，下一步自然就是将其致用，找一找能够延缓衰老、延长寿命的办法。吃得少就活得久？古今中外，通过特定的饮食方式，来达到健康、“养生”，甚至延年益寿目标的说法络绎不绝，但是否奏效就很难判断了。如果基于目前已知的科学理论和知识，倒是的确有些“吃法”，可能起到恢复组织健康、延缓衰老的效果。这些饮食方式与传统观念不同，并不需要各类奇蔬异果，主要是通过“少吃点”来实现的。因为在衰老的过程中，由于干细胞功能的减弱，不少组织难以从受损的状态中恢复。倘若能够调节这些组织中干细胞的活性，助力组织再生，那么延缓衰老和长寿自然不在话下。而要做到这些，关键词就是“少吃点”。一是卡路里限制，也就是在长时间内限制热量的摄入。有学者利用小鼠作为研究对象，发现一定时长的卡路里限制，让这些小鼠只吃到六分饱到九分饱之间，就能让多种组织里的干细胞数量增加，并修复损伤；例如6个月的热量限制能换来皮肤组织的修复，而小肠组织的修复则需要卡路里限制7个月[7][8]。第二种“少吃点”的方式是禁食，或者叫做断食，主要是指延长两餐之间的间隔。同样是用小鼠开展的研究，研究人员发现24小时左右的短期禁食可以增强衰老小鼠肠干细胞的功能，以及损伤后肠上皮的修复。但在餐饮外卖发达、各式美食触手可及的今天，要做到“断食”并不容易，所以“轻断食”应运而生——通过减少50%以上热量的一餐来代替断食。有研究通过实验证明，一段时间的轻断食能够降低身体质量指数、血糖、甘油三酯、胆固醇以及一些炎症标志物，说明这样的饮食方式可能避免衰老带来的一些损伤或疾病[7][9]。

三种饮食方式对组织修复的影响[7]（黑色/灰色箭头分别代表激活/抑制；问号代表暂无定论）另外，还有一种备受关注的饮食方式，也可能在组织修复中起到效果——生酮饮食。原本是为了治疗癫痫而发明的高脂肪、低碳水的生酮饮食，可以在不减少摄入热量的情况下，延长小鼠的寿命。目前已有研究报道，短期的生酮饮食能够增加肠道内干细胞的数量，诱导损伤后的修复[7][10]。如何生活老得慢一点？除了饮食，生活的其他方面对于衰老的影响也是不言而喻的。2017年国际知名医学杂志《柳叶刀》上刊发的一项研究，通过收集整理来自欧洲、美国和澳大利亚的 48 项独立前瞻性队列研究数据，发现不少生活习惯对于寿命的影响十分显著，其中吸烟、缺乏锻炼（久坐不动）和大量饮酒会分别让人的寿命减少4.8、2.4和0.5年[11]。改掉这些坏毛病，兴许可以让人“拿回”这几年的寿命；反之，如果积极锻炼是不是意味着可以活得更久呢？前文曾提到，细胞内错误折叠的蛋白质积累是生物衰老的原因之一，自噬作用则可以降解掉这些蛋白质“废物”，维持蛋白质稳态和细胞的健康状态[5]。而定期锻炼可以有效地刺激、增强骨骼肌、外周血单核细胞等器官、组织或细胞内的自噬作用，进而避免细胞因为错误折叠的蛋白质受到损伤；宏观地看，这些遍布全身的自噬作用能够在2型糖尿病、神经退行性疾病和慢性炎症等与老龄化相关的疾病中发挥作用[12]。

运动增强全身各器官的自噬作用[12]当然，不是随便动动就能够刺激自噬作用的增强，只有达到一定的强度和时间才能奏效，例如马拉松等长时间的耐力运动，或超过一个小时的有氧运动能够有效刺激骨骼肌的自噬活动；而低强度骑20分钟自行车却没什么效果[12]。“长生不老药”真的存在吗？在限制饮食或运动刺激自噬作用的过程中，一个名为雷帕霉素复合物1（TORC1）的物质都起到了相当重要的作用，它所在的信号通路主要负责调节营养、能量和压力状态等基本的细胞代谢过程。作为药物，雷帕霉素（Rapamycin）正好能够调控这个信号通路，进而在抗衰老的过程中发挥功效[13][16]。其实早在1999年，雷帕霉素就作为免疫抑制剂，被美国食品和药物管理局批准用于器官移植后的治疗，随后还被用作抗癌药物。再之后，科学家们在线虫、果蝇以及小鼠等模式生物中都证实，雷帕霉素能够延长这些动物的寿命[14]。只不过对于正常人来说过强的副作用，限制了雷帕霉素成为当代“人参果”的可能；但在未来，进一步研究其在衰老过程中的生物分子机制，并优化雷帕霉素或寻找有效的类似物，是抗衰老药物的重要突破口。原本作为2型糖尿病常见药物的二甲双胍，因为被证实能够通过诱导线虫饮食限制的方式延长寿命，所以也是抗衰老领域呼声很高的“种子选手”之一。近期，一项基于宿主-微生物-药物-营养物质四方面相互作用的研究，更是揭示了二甲双胍协同饮食信号，在微生物的帮助下影响线虫和果蝇脂肪带线和寿命过程的分子机制，进一步增加了其在抗衰老领域的可能性[15][17]。

抗衰老药物对不同衰老特征的影响[16]类似的潜在抗衰老药物还有很多，例如可以消除衰老细胞的 senolytics 和精液特殊气味来源之一的亚精胺，后者也是“精液美容、延缓衰老“之类流言的原因。还有在氧化还原反应中起作用的 NAD+ 补充剂，因为 NAD+ 本身不能被人体吸收，所以通常使用其前体——烟酰胺核苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）[16][17]。值得注意和警醒的是，以上药物在人体抗衰老和长寿领域，都还缺乏足够的研究数据和临床试验结果的支持，所以不要被各种假借科学名号的各类保养品或美容产品所迷惑，更不要轻信诸如细胞回输等未曾获得批准和使用资质的医疗手段，以免本末倒置，反而被还未发现的副作用或不良反应所伤害。包括中国在内的不少国家正面临人口老龄化的问题，这的确让衰老和寿命相关的研究更受关注。但在这些药物正式获得用于抗衰老或延缓寿命的审批之前，选择良好的饮食和生活习惯、定期锻炼，可能才是更加理智且明智的选择。参考资料[1] Partridge, Linda et al. “Facing up to the global challenges of ageing.” Nature vol. 561,7721 (2018): 45-56. doi:10.1038/s41586-018-0457-8[2] van den Berg, Niels et al. “Historical demography and longevity genetics: Back to the future.” Ageing research reviews vol. 38 (2017): 28-39. doi:10.1016/j.arr.2017.06.005[3] Singh, Param Priya et al. “The Genetics of Aging: A Vertebrate Perspective.” Cell vol. 177,1 (2019): 200-220. doi:10.1016/j.cell.2019.02.038[4] Quesada, Víctor et al. “Giant tortoise genomes provide insights into longevity and age-related disease.” Nature ecology & evolution vol. 3,1 (2019): 87-95. doi:10.1038/s41559-018-0733-x[5] Ke, Zhonghe et al. “Translation fidelity coevolves with longevity.” Aging cell vol. 16,5 (2017): 988-993. doi:10.1111/acel.12628[6] Morgan, Claire C et al. “Molecular adaptation of telomere associated genes in mammals.” BMC evolutionary biology vol. 13 251. 15 Nov. 2013, doi:10.1186/1471-2148-13-251[7] Cheng, Chia-Wei, and Ömer H Yilmaz. “100 Years of Exploiting Diet and Nutrition for Tissue Regeneration.” Cell stem cell vol. 28,3 (2021): 370-373. doi:10.1016/j.stem.2021.02.014[8] Di Francesco, Andrea et al. “A time to fast.” Science (New York, N.Y.) vol. 362,6416 (2018): 770-775. doi:10.1126/science.aau2095[9] Asif, Shaza et al. “Understanding Dietary Intervention-Mediated Epigenetic Modifications in Metabolic Diseases.” Frontiers in genetics vol. 11 590369. 15 Oct. 2020, doi:10.3389/fgene.2020.590369[10] Puchalska, Patrycja, and Peter A Crawford. “Multi-dimensional Roles of Ketone Bodies in Fuel Metabolism, Signaling, and Therapeutics.” Cell metabolism vol. 25,2 (2017): 262-284. doi:10.1016/j.cmet.2016.12.022[11] Stringhini, Silvia et al. “Socioeconomic status and the 25 × 25 risk factors as determinants of premature mortality: a multicohort study and meta-analysis of 1·7 million men and women.” Lancet (London, England) vol. 389,10075 (2017): 1229-1237. doi:10.1016/S0140-6736(16)32380-7[12] Escobar, Kurt A et al. “Autophagy and aging: Maintaining the proteome through exercise and caloric restriction.” Aging cell vol. 18,1 (2019): e12876. doi:10.1111/acel.12876[13] He, Dan et al. “Gut stem cell aging is driven by mTORC1 via a p38 MAPK-p53 pathway.” Nature communications vol. 11,1 37. 2 Jan. 2020, doi:10.1038/s41467-019-13911-x[14] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338-45. doi: 10.1038/nature11861.[15] Pryor, Rosina et al. “Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy.” Cell vol. 178,6 (2019): 1299-1312.e29. doi:10.1016/j.cell.2019.08.003[16] Campisi, Judith et al. “From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing.” Nature vol. 571,7764 (2019): 183-192. doi:10.1038/s41586-019-1365-2[17] Partridge, Linda et al. “The quest to slow ageing through drug discovery.” Nature reviews. Drug discovery vol. 19,8 (2020): 513-532. doi:10.1038/s41573-020-0067-7原标题：《衰老的秘密和“解药”》