发生率近80%，国产PD-1爆出独特副作用，该如何处理？
过去两年间，免疫治疗挽救了不少晚期肺癌患者的生命。
作为一种刚刚诞生不久的疗法，免疫治疗还有很大的发展和普及空间。例如，药物的可及性就是非常重要的方面。
尽管不断有国产PD-1单抗上市，但很多药物目前都没有获批肺癌适应症，肺癌患者可选的免疫药物种类并不多，几乎全都是价格相对昂贵的进口药物。
直到今年6月，国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗成为首个获批肺癌适应症的国产免疫药物，联合培美曲塞和卡铂用于一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。
同时期发布的《2020版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》也将卡瑞利珠单抗联合化疗方案作为驱动基因阴性晚期非鳞癌患者一线治疗的推荐（II级），成为首个被指南推荐的国产PD-1药物。
彼时的卡瑞利珠单抗可谓“风光无限”，然而随着越来越多觅友使用卡瑞利珠单抗进行治疗，质疑卡瑞利珠单抗的声音也开始出现。这主要是因为很多人都出现了独特的不良反应——“血管瘤”。
这个不良反应太过“出名”，一些觅友甚至因此放弃了尝试卡瑞利珠单抗的机会。其实，不只是患者和家属们，临床一线的专家们也对这一不良反应非常上心。
2020年9月，中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理委员会、中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会联合发布了《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》，可以说是“雪中送炭”般的解答了这一独特不良反应的相关问题。
反应性皮肤毛细血管增生症≠血管瘤
皮肤不良反应是免疫检查点抑制剂（PD-1单抗、PD-L1单抗等）最常见的免疫相关不良反应之一。
卡瑞利珠单抗作为具有独立知识产权的国产PD-1单抗，其总体不良反应与其他同类产品基本相似，除了反应性皮肤血管增生症（RCCEP）。正因如此，反应性皮肤血管增生症引起了业界的广泛关注和重视。
最初，反应性皮肤血管增生症曾被误称为是“毛细血管瘤”，然而后来人们发现，两者完全不是一回事。毛细血管瘤属于先天性血管发育畸形，而反应性皮肤血管增生症则是典型的由PD-1抑制剂等用药导致的皮肤免疫相关不良反应。
反应性皮肤血管增生症具有独特的形态学表现，且呈动态变化，以真皮层毛细管血管增多和毛细血管内皮细胞增生为病理学特征。
觅健社区上，几位觅友的分享
其主要发生在人体的体表皮肤，大多见于头面部和躯干部，按形态可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5 种类型， 以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。在同一患者身上， 可以见到多种形态的反应性皮肤血管增生症。
反应性皮肤血管增生症的5种大体类型
反应性皮肤血管增生症虽然发生率高达近80%
大多数患者的反应性皮肤血管增生症在首次用药后第一个周期内出现，随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大。
曲文书等对于17项卡瑞利珠单抗治疗肿瘤的临床研究进行汇总分析，共纳入2016例卡瑞利珠单药或联合治疗的晚期癌症患者。其中，
1059例接受卡瑞利珠单抗单药治疗，834例（78.8%）发生了反应性皮肤血管增生症，大多数为1级（678例）或2级（146例）。
626例接受卡瑞利珠单抗联合抗血管生成治疗，有95例（15.2%）发生反应性皮肤血管增生症，大多数为1级（80例）或2级（14例）。
331利接受卡瑞利珠单抗联合化疗，241例（72.8%）发生反应性皮肤血管增生症，大多数为1级（196例）或2级（41例）。
部分患者在卡瑞利珠单抗用药期间反应性皮肤血管增生症自行消退，也可能在用药期间持续存在，但是停药后1～2个月自行萎缩、消退或坏死脱落。总的来说，卡瑞利珠单抗引起的反应性皮肤血管增生症，主要发生在体表皮肤，具有自限性（停药后自行恢复），迄今为止还没有看到引起内脏出血的例子，因此不用太过担心。
联合治疗可明显降低反应性皮肤血管增生症的发生率
从上面提到的汇总研究也可以发现，单独应用卡瑞利珠单抗时反应性皮肤血管增生症的发生率较高，而联合抗血管生成药物时，发生率明显下降。
这可能是因为抗血管生成药物可以阻断VEGF-VEGFR信号通路，抑制血管细胞，导致毛细血管的密度降低。
实际临床中，特别是一线治疗，免疫联合方案已经成为大势所趋。有研究表明，即使是那些PD-L1高表达的患者，免疫联合方案也能比单药方案获益更多。
反应性皮肤血管增生症与药物疗效呈正相关
大家应该都听说过这样一种说法：发生免疫治疗相关不良反应，未必是坏事，可能代表着疗效好。反应性皮肤血管增生症（ＲCCEP）作为一种独特的免疫治疗相关不良反应，是否也具有这样的特征呢？
2019年的世界肺癌大会（WCLC）上，周彩存教授公布了卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的III期临床试验（CameL研究），研究结果显示，在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，
ＲCCEP者(n=159)的中位无进展生存期（PFS）为15.2个月，而未发生ＲCCEP者(n=46)中位PFS仅为6.0个月;
同时，发生ＲCCEP患者的客观缓解率（ORR）为69.2%，而未发生ＲCCEP患者的ORR仅为28.3%，
差异均有统计学意义。这表明卡瑞利珠单抗引起ＲCCEP的发生与疗效成正相关性，可以成为预测卡瑞利珠单抗的临床生物标记。
RCCEP的应对策略
已知应用卡瑞利珠单抗引起的RCCEP绝大多数为1～2级，大多数情况下不需要停药和特殊处理，继续应用，患者会逐渐适应，结节可自行缩小甚至消退。
而停药后，大约1～2个月也可以自行消退，因此，临床上对于大部分RCCEP可以观察或对症处理，无需特殊治疗。
RCCEP对糖皮质激素治疗不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染；少数患者可以采取小手术切除或激光治疗。
如果出现皮肤感染，则应酌情积极给予局部或全身性抗生素治疗。
如果遇到3级RCCEP，应观察和对症处理，可待降到1～2级后，再恢复卡瑞利珠单抗用药。
综上所述，对于卡瑞利珠单抗导致的反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)，完全不必太过担心，或者在和进口药物的对比中贬低了国产药物。
据观察，采用卡瑞利珠单抗治疗多种肿瘤时，虽然RCCEP的发生率高，但其他脏器组织的免疫相关不良反应却要低于同类免疫检查点抑制剂药物，值得进一步注意和研究。
但也不是说RCCEP就“无关紧要”，正如觅友们在觅健社区中的吐槽，RCCEP还是对生活产生了诸多不便。特别是爱美的女孩纸，谁希望顶着一脸的“瘤子”，想想也怪吓人。并且，即使停药后能自行恢复，还是可能留下疤痕。
免疫药物的选择是因人而异的。未来，随着更多国产药物的获批，更多的选项还会摆在患者的面前。不管怎么说，有的选总是一件幸福的事。