BET抑制剂有望用于晚期实体瘤和复发难治性NHL

2020年ESMO虚拟大会期间展示的1期试验（NCT03220347）的最新结果显示，可逆BET抑制剂CC-90010对重度预处理、晚期实体瘤和复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者具有初步抗肿瘤活性。

试验结果

在试验A部分招募的患者（n=69）中，该药物的临床受益率（CBR）为17.4%（n=12；95%CI，9.3-28.4），客观缓解率（ORR）为2.9%（n=2；0.4-10.1）。

治疗期间，1例弥漫性星形细胞瘤患者（1.4%）获得完全缓解（CR），并持续治疗18个周期，直到出现疾病进展。另一位子宫内膜癌患者获得部分缓解（PR），并能完成8个治疗周期。10例患者能维持疾病稳定（SD）至少4个月；3例患者拥有延长SD 24个周期，1例患者拥有SD 16个周期，2例患者拥有SD 15个周期。两名疾病稳定的患者在第28和24周期仍在接受治疗。

在试验的B部分（n=14），CC-90010诱导的CBR为21.4%（n=3；95%CI，4.7-50.8），ORR为14.3%（95%CI，1.8-42.8）。1例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者出现CR，并完成了5个治疗周期，另1例相同疾病的患者出现PR，并完成了3个周期。2例患者（14.3%）出现SD，其中1例（7.1%）保持稳定4个月以上。

Fundación Jiménez Díaz大学医院1期临床中心的临床研究主任Victor Moreno Garcia博士说：“CC-90010具有良好的耐受性，在重度预处理的晚期实体瘤和复发性DLBCL患者中显示出初步抗肿瘤活性。治疗相关不良反应（TRAE）大多轻微，可以通过剂量中断和减少来控制。”

CC-90010

CC-90010是一种高效可逆的小分子BET抑制剂，能优先与含溴多糖的蛋白质结合。通过异种移植模型评估，发现该药物能减小肿瘤，对晚期恶性肿瘤患者具有良好活性。由于BET蛋白在MYC癌基因表达调控中具有重要作用，研究人员推测CC-90010可能是高级别B细胞淋巴瘤患者（特别是MYC重排患者）的一个潜在有效疗法。

试验设计

该多中心、开放标签、首次人体、1期试验由2部分组成；A部分聚焦试验的剂量递增阶段，而正在进行的B部分则在扩展队列中评估该药物的安全性和有效性。

要加入该试验的剂量递增部分，患者必须为18岁或以上，患有晚期不可切除性实体瘤（n=67）或复发/难治性DLBCL（n=2）。此外，患者的ECOG表现状态需为0-1，并且在标准抗癌治疗中出现疾病进展，或不能耐受标准抗癌治疗。

A部分中评估了CC-90010的多种剂量，每次45mg，给药4天，停药24天，被选为2期推荐剂量；每次30mg，给药3天，停药11天，被选为替代给药方案。2018年12月10日完成了剂量递增部分，达到了A部分的主要目标。

两个队列的患者接受了45mg剂量的CC-90010：队列1包含14名复发/难治性DLBCL患者，队列2包含1名晚期基底细胞癌患者和1名NUT中线癌患者。队列1正在进行，队列2已停止。最近开放的队列3由复发/难治性DLBCL患者组成，接受的剂量为30mg。

试验发现

中位治疗时间为8周，大多数患者能够接受计划剂量。在试验的剂量递增部分，每月给药方案（给药4天，停药24天）与其他给药方案相比，剂量调整次数最少。此外，每月给药方案（给药4天，停药24天）和每两周给药方案（给药3天，停药11天）与每周给药方案相比，具有更好的安全性。

Moreno博士指出：“不良反应（AE）是剂量减少的最常见原因（A部分12%，B部分14%），也是剂量中断的最常见原因（A部分45%，B部分43%）。A部分的1名患者因与治疗无关的AE而停止治疗。”

A部分共有32名患者疾病进展（46.4%），12名患者无法评估（17.4%）。另外，试验中剂量递增部分的患者的中位总生存期（OS）为180天（95%CI，161-254），中位无进展生存期（PFS）为57天（95%CI，52-81）。B部分有4例患者出现疾病进展（7.1%），另6例无法评估（42.9%）。根据报告，B部分患者的中位OS为102天（95%CI，92-NE），中位PFS为60天（95%CI，12-126）。1位重度预治疗的复发/难治性DLBCL患者治疗后，靶病变消退57%。

大多数治疗相关AE的严重程度为轻度或中度，可逆转，并且通过剂量调整和/或支持性护理很容易控制。Moreno博士表示，B部分报告的血小板减少高发生率（任何级别，79%；n=11；3/4级，64%；n=9）反映了试验中有大量血液系统恶性肿瘤患者。B部分报告的其他常见AE包括贫血（任何级别，43%；3/4级，28%）、中性粒细胞减少（任何级别，29%；3/4级，21%）、恶心（任何级别，29%）和乏力（任何级别，21%；3/4级，7%）。未发生治疗相关死亡。

总结

Moreno博士总结说：“这项试验正在进行，2期推荐剂量用于复发/难治性DLBCL和晚期实体瘤患者，替代给药方案用于复发/难治性DLBCL患者。”

参考文献：

https://www.oncnursingnews.com/web-exclusives/bet-inhibitor-shows-promise-in-advanced-solid-tumors-relapsedrefractory-nhl