新医保目录官宣！战“狼”之役大步迈进生物制剂时代

狼疮患者可凭政策优惠以低价享受生物制剂创新疗法！系统性红斑狼疮（以下简称"狼疮"）是一种常见的自身免疫性疾病，病情异质性强，病程进展复杂，其临床诊疗与疾病管理存在着巨大的挑战。过去近六十年时间里，狼疮的药物研发迟迟停滞不前，直至全球首个且目前唯一获批狼疮适应症的生物制剂——贝利尤单抗横空出世，才打破了这一僵局。12月28日，葛兰素史克宣布贝利尤单抗（商品名：倍力腾）成功列名2020年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。贝利尤单抗目前在国内已获批用于5岁以上的狼疮患者，适用人群广泛，为常规方案疗效不佳的狼疮患者带来了新的希望。新医保政策落地后，通过医保报销，成人狼疮患者以优惠低价享受创新生物制剂疗法，标志着战“狼”之役正式进入生物靶向制剂时代。01治疗目标的“从无到有”与“从近到远”达标治疗概念起源于糖尿病和高血压的控制，近年来被引入到风湿免疫病领域，为类风湿关节炎等疾病治疗带来了巨大的改变。在狼疮领域，达标治疗还是个相对新鲜的理念。2008年欧洲抗风湿联盟（EULAR）《系统性红斑狼疮管理推荐》强调，应通过积极的评估随访以控制各种疾病活动和治疗方案带来的并发症风险[1]。同一时期，2010年中国《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》指出，狼疮应早诊早治，以避免或延缓不可逆的组织脏器的病理损害[2]。然而，中外权威指南均未提出明确的狼疮治疗/管理目标。几十年来，狼疮的治疗发生了翻天覆地的变化。得益于基础医学的发展与治疗策略的进步，如今狼疮的病死率大幅下降。调查显示，我国狼疮患者的5年生存率已上升至94％，与国际水平相当。在这样的大背景下，降低死亡率已不再是狼疮治疗的唯一目的。《2020版中国系统性红斑狼疮诊疗指南》与时俱进，从短期目标与长期目标两个方面入手，详细阐述了新时代中狼疮的治疗目标 [3]：短期目标：控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标：预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。02中国狼疮治疗现状不容乐观狼疮治疗手段的进步推动了指南中治疗目标“从无到有”及“从近到远”。然而，当前临床上仍以传统治疗方案为主，疾病治疗的达标状况不尽人意。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）为中国首个有关狼疮流行病学的在线注册研究。截至2018年12月已纳入来自236家中心的13699例患者。结果显示，实现临床缓解的患者比例仅3.2%，而实现完全缓解的患者比例更低，仅2.8%（图1）[4]。

图1 CSTAR研究显示，中国狼疮患者实现临床缓解/完全缓解的比例低除临床缓解率低外，在控制疾病复发与减少器官损害等方面，临床现状同样不容乐观。一项北京地区的单中心队列研究纳入了260例在CSTAR平台登记的狼疮患者，旨在研究中国狼疮患者复发情况以及相关影响因素。结果表明，近50%的患者在随访期间发生了复发，复发患者中57.7%的患者伴有器官受累（图2 ）[5]。6年随访结果显示，基线时伴不可逆器官损伤的狼疮患者比例为13.5％，第6年这一数据增加至28.4％（图3 ）[6]。

图2 50％狼疮患者在治疗后出现复发

图3 基线与随访6年时狼疮患者器官损伤比例03贝利尤单抗优化治疗策略，医保政策助力治疗达标为进一步改善临床达标状况，优化治疗策略势在必行。基于近年的研究成果与循证依据，2020版中国狼疮诊疗指南对狼疮治疗用药策略进行了优化，在强调羟氯喹的基础用药地位、免疫抑制剂选择的综合因素（包括脏器受累、生育能力、药物安全性和成本）的基础上，增添了生物制剂及其他辅助治疗等创新疗法，为常规治疗控制不佳的狼疮患者提供了新的治疗选择[3]。

图4 狼疮治疗药物管理流程指南指出，经激素和/或免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或复发的狼疮患者，可考虑使用生物制剂进行治疗。 贝利尤单抗为全球首个且目前唯一用于治疗狼疮的生物制剂，也是近60年来首个获批狼疮适应症的生物制剂 。贝利尤单抗为B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，可通过阻断可溶性BLyS与B细胞上的受体的结合，抑制B细胞存活，增加自身反应性B细胞的凋亡，减少血清中的自身抗体，以发挥治疗作用 [7-8]。BLISS-52/76研究、东北亚研究等大型临床研究证实，贝利尤单抗联合常规治疗可有效提高狼疮患者治疗应答，降低疾病活动度、减少严重复发风险与激素用量（图5 ）[9-11]。7年随访研究结果与超过十年的临床应用经验为药物的安全性提供了充分的保障。

图5 东北亚亚组研究结果显示，高疾病活动度（SLEDAI≥10）患者接受贝利尤单抗治疗52周SRI-4应答率高达70.4%04总结当前在临床上，狼疮的疾病管理仍存在一定困难，调查显示，中国狼疮患者仍面临着缓解率较低、传统药物毒副作用强、远期器官损伤较重、复发率较高、生活质量较差等困境。贝利尤单抗进入医保后，国内成人狼疮患者可凭政策优惠以低价享受生物制剂创新疗法，无疑将推动贝利尤单抗等创新药物在临床上的普及，助力国内狼疮疾病管理水平提升，帮助更多患者实现达标治疗。[1]Bertsias G; Annals of the rheumatic diseases; 2008; 67:195–205.[2]中华医学会风湿病学分会; 中华风湿病学杂志; 2010; 14(5):342-346.[3]中华医学会风湿病学分会; 中华内科杂志; 2020; 59(3):172-185.[4]Wang Z; Lupus Science & Medicine; 2019; 6; doi: 10.1136/lupus-2019-lsm.220[5]Peng L; Clinical Rheumatology; 2017; 36: 2727–2732.[6]Wang Z. Lupus, 2020; 27(5), 864–869.[7]Dennis GJ. Clin Pharmacol Ther. 2012；91(1):143-9.[8]Cancro MP，et al. J Clin Invest. 2009；119(5):1066-73.[9]Stohl W，et al. Arthritis Rheum. 2012 Jul;64(7):2328-37.[10]Zhang F, et al. Ann Rheum Dis 2018;77:355-63.[11]GSK 1550188 Data on file