ANN RHEUM DIS | 北大人民医院栗占国教授团队揭示HLA-DQA1为汉族人群类风湿性关节炎的主要遗传风险

推荐：江舜尧

编译：微遗传

编辑：马莉

2019年4月1日北大人民医院风湿免疫科栗占国教授团队等在风湿病学同类期刊影响因子排名首位的杂志《Annals of the Rheumatic Diseases》上发表了题为“Sequencingof the MHC region defines HLA-DQA1 as the major genetic risk for seropositiverheumatoid arthritis in Han Chinese population”的文章。在该研究中，一个关键发现就是在汉族人群ACPA-阳性的类风湿关节炎(RA)中，HLA-DQα1:160D是主要的遗传因素，而不是HLA-DRB1等位基因，这表明HLA-DQα1:160D可能是一个潜在的治疗靶点。

概述

目的 主要组织相容性复合体(MHC)区域对类风湿关节炎(RA)具有较强的遗传作用，一般认为是人类白细胞抗原(HLA)-DRB1所致。然而，由于MHC内的高多态性和连锁不平衡，传统的HLA基因分型或基于芯片的芯片技术难以定义新的和/或独立的遗传风险。本研究旨在通过对MHC进行深度测序来识别新的RA风险变异因素。

方法 他们首先对357例类风湿关节炎ACPA阳性患者和1001例健康对照人群进行整个MHC区域的靶基因测序，然后在1415个样本组成的病例对照研究中进行HLA分型以进行验证，所有研究对象均为汉族人。研究人员分析了RA在易感性和严重程度方面的遗传关联。随后他们建立了比较模型来预测新发现的RA相关变异的潜在功能。

结果 HLA-DQα1:160D在ACPA阳性的类风湿关节炎患者存在较强的易感性 (p = 6.16×10-36，OR= 2.29)，而DRβ1:37N则具有保护作用(p = 5.81×10-16，OR= 0.49)。在比较模型中，带负电荷的DQα1:160D稳定二聚体，可能使T细胞活化，而带负电荷的DRβ1:37N编码的等位基因优先结合表位P9精氨酸，因此可能会导致RA敏感性下降。

结论 他们首次提出HLA-DQα1:160D可代替HLA-DRB1*0405成为汉族人群ACPA-阳性RA的遗传风险因素。同时该研究也说明了深度测序技术在MHC区域疾病风险变异精细定位中具有一定价值。

主要图表说明

图1 ACPA阳性RA中MHC区域发现与验证的研究设计示意图

图2 通过MHC测序发现HLA-DQα1:160D在ACPA阳性的RA中具有较强的遗传风险

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