中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）

中国垂体腺瘤协作组

催乳素(Prolactin,PRL)腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，约占成人垂体功能性腺瘤的40～45%，以20～50岁的女性患者多见，成人患者男女比例约1:10。     规范化的诊断和治疗垂体催乳素腺瘤对恢复和维持正常腺垂体功能、预防肿瘤复发等具有重要的意义。

1. 临床表现（略）

2. 诊断

典型临床表现结合高催乳素血症的实验室检查与鞍区影像学检查，可作出催乳素腺瘤诊断。

2.1高催乳素血症：对疑诊垂体催乳素腺瘤的患者，静脉取血测催乳素的要求是：正常进食早餐（种类为碳水化合物，避免摄入蛋白质和脂肪类食物），于上午10:30-11:00休息半小时后静脉穿刺取血。如果血清催乳素>100～200ng/dl，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血症，则支持催乳素腺瘤的诊断。如血清催乳素<100ng/dl，须结合具体情况谨慎诊断。

2.2鞍区影像学检查：鞍区MRI增强影像有助于垂体腺瘤的发现，动态增强成像有助于垂体微腺瘤的发现。

3. 鉴别诊断（略）

4. 垂体催乳素腺瘤的药物治疗

4.1 药物治疗适应证

对不同大小的垂体催乳素腺瘤，其治疗的目的是不一样的。对催乳素微腺瘤患者，治疗的目的是控制PRL水平，保留性腺功能和性功能；对催乳素大或者巨大腺瘤患者，除了控制PRL水平、保留垂体功能之外，还要控制和缩小肿瘤体积，改善临床症状，防止复发。

药物治疗的适应症包括：不孕不育，肿瘤引起神经系统症状（尤其是视力缺失），烦人的泌乳，长期的性腺功能低下，青春期发育改变，预防妇女由于性腺功能低下引起的骨质疏松。轻度的高催乳素血症，月经规则，想怀孕的妇女需要治疗。

4.2 药物选择

多巴胺激动剂(Dopaminergic Agonist, DA)，为PRL腺瘤患者的首选治疗，目前主要有溴隐亭(bromocriptine, BRC)和卡麦角林(cabergoline, CAB)，其他还有培高利特（pergolide）和喹高利特（quinagolide）。药物能使绝大多数病人PRL水平正常和肿瘤体积显著缩小，而且药物治疗适用于各种大小的肿瘤。由于培高利特和喹高利特较少使用，因此本共识不做推荐。

4.2.1 溴隐亭

服用方法：BRC(2.5mg每片)治疗的初始剂量为每天0.625-1.25mg，建议晚上睡前跟点心口服。每周间隔增加1.25mg直至达到每天两片或三片。通过缓慢加量计划和睡前跟点心同服的方法来减少上胃肠道不适和直立性低血压的副作用。每天7.5mg为有效治疗剂量，如果肿瘤体积和PRL控制不理想，则可以逐步加量至每天15mg。继续加量并不能进一步改善治疗效果，因此不建议15mg以上的大剂量，而是建议改为CAB治疗。由于BRC已经证实其安全有效，且价格相对便宜，在我国大部分医疗部门可以提供，因此溴隐亭为我国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物。

4.2.2 卡麦角林

服用方法：CAB(0.5mg每片)的初始治疗剂量为每周0.25～0.5mg，剂量每月增加0.25～0.5mg直到PRL正常，很少需要剂量超过每周3mg。对比BRC，CAB服用更方便，病人耐受性更好，对溴隐亭耐药的患者可选用CAB治疗。

4.2.3 药物副作用

BRC副作用包括：头痛、头晕，恶心、呕吐、消化性溃疡等消化道症状，鼻腔充血，便秘，体位性低血压，严重的患者甚至会出现休克表现；乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受；药物诱发垂体瘤卒中。CAB副作用同溴隐亭，消化道副作用比溴隐亭轻，其他包括精神疾病，潜在的心脏瓣膜病。

4.3催乳素微腺瘤治疗

临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能，而药物治疗能显著有效地达到这一目的，即药物能有效得控制PRL水平，而且经过长期有效的DA治疗，微腺瘤经常缩小，有时会消失。

由于只有5～10%的微腺瘤进展为大腺瘤，因此，控制肿瘤体积不是药物治疗的首要目的，对于不想生育的妇女可以不接受DA治疗。停经的妇女可以接收雌激素治疗，但应该对PRL水平进行定期评价，包括复查动态强化MRI以观察肿瘤大小变化。

4.4   催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治疗

治疗催乳素大或者巨大腺瘤患者，除控制PRL水平、保留垂体功能之外，还要缩小肿瘤体积以改善临床症状。除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外，DA仍然是绝大多数催乳素大或巨大腺瘤患者的首选治疗。对于敏感病例，开始药物治疗后1或2周内即可以使PRL水平迅速下降，同时肿瘤明显缩小，视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能，其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以，视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。但在一些耐药病例，药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。肿瘤的持续缩小乃至消失需要几个月或甚至几年的时间。药物治疗后定期的MRI复查是需要的，开始治疗后的3个月一次，之后半年复查一次，以后可以间隔长一些。

治疗的目的是PRL水平尽量控制在正常水平，为了能最大程度地缩小肿瘤体积甚至于促使肿瘤消失，最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常范围，仍需服用足量的DA用以进一步缩小肿瘤体积。当PRL水平保持正常至少两年，肿瘤体积缩小超过50%，才考虑DA逐步减量，因为在这一阶段，低剂量能维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。然而，停止治疗可导致肿瘤的增大和高催乳素血症的复发。基于这一原因，对大或者巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密随访。

5.  垂体催乳素腺瘤的外科治疗

垂体催乳素腺瘤选择手术治疗需根据以下情况综合判断：肿瘤大小、血催乳素水平、全身情况、药物治疗反应，患者的意愿以及对生育的要求。微腺瘤占垂体催乳素腺瘤大部分，且绝大多数不会生长，所以手术干预通常不作为首选。

外科治疗目的：(1)迅速缓解内分泌异常，血催乳素降至正常范围。(2)保留正常垂体功能。(3)尽可能减少肿瘤复发。(4)脑脊液漏修补术。

绝大多数手术可以采用经鼻蝶窦入路，只有少数耐药的侵袭型巨大垂体腺瘤需要开颅手术。近年来，随着神经导航及内镜等仪器设备的发展及手术微创技术水平的提高，经验丰富的手术团队可以使经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少。因此，经蝶窦入路手术也是垂体催乳素腺瘤患者除药物治疗之外的另一选择^[11]。

手术适应证：(1)垂体微腺瘤经药物治疗3～6个月无效或效果欠佳者^[5]。(2)药物治疗反应较大不能耐受者。(3)巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫，药物治疗无法控制血催乳素和缩小肿瘤体积。或经药物治疗3～12个月后，血催乳素水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化，需考虑垂体无功能腺瘤可能^[6]。(4)侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者。(5)带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者。(6)药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，表现剧烈头痛和急剧视力减退者。(7)垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积。(8)经验丰富的术者认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到患者手术的意愿^[6]。

手术几乎没有绝对禁忌证，相对禁忌证绝大多数与全身状态差及脏器功能障碍相关。对于这些患者，应在手术治疗之前进行治疗，改善全身情况。

手术疗效与手术者的经验、肿瘤的大小、侵袭程度及病程有关。微腺瘤的手术效果较大腺瘤好。在多数大的垂体治疗中心，60%～90%的微腺瘤患者术后催乳素水平可达到正常，大腺瘤患者达到正常的比例则较低，约为50%，而巨大侵袭型垂体瘤的术后生化缓解率几乎为零。术前血催乳素水平与术后缓解率呈负相关，可作为判断手术预后的参考指标，患者术前血催乳素<200ng>200ng/mL的患者^[8]。多巴胺激动剂能使部分肿瘤纤维化，但是否增加手术的困难和风险，尚存争议。近来有作者认为术前药物治疗可以提高肿瘤全切除率^[7]。术后催乳素水平正常的患者中，长期观察有0%～40%患者会出现复发。影响复发判断的因素是术后缓解标准、随访时间和垂体微腺瘤所占比例。术后5年复发率约为20%。术后第一天的血PRL水平能比较准确地反映预后情况，可以作为手术疗效的评价指标之一。有术者认为，术后即刻催乳素水平降至10ng/ml以下者，术后5年未见复发^[9]。垂体大腺瘤复发率明显高于微腺瘤^[10]。术后轻度催乳素升高者，也可能是因为垂体柄偏移或手术损伤垂体柄导致的垂体柄效应有关系，而不一定表示肿瘤残留或复发。

经蝶窦手术的内分泌并发症包括垂体前叶功能低下、一过性或持续性尿崩症以及抗利尿激素(ADH)分泌不当，术后持续性垂体前叶功能减退的发生率与肿瘤体积大小呈负相关。其他并发症包括视神经的损伤、周围神经血管的损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻窦炎、颅底骨折等，其中罕见的并发症包括颈动脉海绵窦段的损伤等，可危及生命。但是，近年来，有经验术者的垂体瘤手术并发症发生率逐年下降。垂体微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，死亡率<1%,并发症多为一过性尿崩。虽然开颅手术的并发症发生率高，但耐药的巨大垂体腺瘤毕竟少数，手术目的为尽可能缩小肿瘤体积，而非全切肿瘤。推荐患者到有丰富垂体瘤手术经验的医院完成手术，这样可以减少手术并发症，保留残存垂体功能，提高手术疗效。< span=''>

6. 垂体催乳素腺瘤的放疗（略）

7. 垂体催乳素腺瘤患者的妊娠相关处理

基本的原则是将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内。溴隐亭对胎儿安全性较高，垂体催乳素腺瘤妇女应用溴隐亭治疗，怀孕后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形等发生率与正常妇女妊娠的产科异常相近；催乳素微腺瘤患者怀孕后瘤体较少增长，而大腺瘤患者怀孕后瘤体增长可能性达25%以上。

在妊娠前有微腺瘤的患者，催乳素水平降至正常，恢复规律月经后可以妊娠。但由于黄体功能维持的需要，应在孕12周后停药；对于有生育要求的大腺瘤妇女，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可允许妊娠，妊娠期间，推荐全程用药。

正常人怀孕后PRL水平逐渐升高，但最高不超过300-400ng/ml。对孕前垂体催乳素腺瘤的患者主要应注意临床表现，如出现视野缺损、头痛、视力下降，特别是视野缺损或海绵窦综合征，如出现肿瘤卒中应立即加用溴隐亭，若1周内不见好转，应考虑手术治疗并尽早终止妊娠（妊娠接近足月时）。

8. 垂体催乳素腺瘤患者的哺乳期用药

没有证据支持哺乳会刺激肿瘤生长。对于有哺乳意愿的妇女，除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗，一般要到患者想结束哺乳时再使用多巴胺受体激动剂。

9. 垂体催乳素腺瘤患者的不孕不育相关治疗（略）

《 中国垂体催乳素腺瘤诊治共识 ( 2014 版) > 编 写 组 执 行 秘 书:姚勇、朱惠娟，吴哲褒、郁琦，王镛斐，刘阿力，贾旺，吴群，毛志刚，王海军。