《ARB的研发过程简史》
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医学简史漫谈
陈鲁原
《ARB的研发过程简史》
2021.03.17
- 目录 -
01
陷于困境，武田为杜邦送大礼
02
坚持研究，曙光初现
03
氯沙坦，千呼万唤始出来
04
ARBs家族，和而不同
前言
上世纪 70 年代，高血压的形成机制逐渐清晰。肾素 - 血管紧张素系统（RAS）与血压升高的关系逐渐揭示，在 RAS 调节血压的步骤中，三个关键靶点至关重要：抑制肾素酶、抑制血管紧张素转化酶（ACE）和拮抗血管紧张素 II 受体。其背后隐藏的巨大商业潜力也越来越引人注目，这引起了一些医药公司的关注。众多研发企业将目光投向了血管紧张素 II 受体拮抗剂。
20世纪70年代，原油价格的上涨导致以石油和天然气资源为主的传统化学商业公司--杜邦，受到了明显的影响。公司高层决定寻找新的商机，来减少对天然资源的依赖，寻找新的利润点。1982 年，在先灵公司具有二十几年研发经验的Robert I. Taber 加入杜邦，主管医药研发。他清理了原本混乱的研发项目，明确了开发方向，血管紧张素 II 受体也被列入重点研发项目。
当时ACE抑制剂市场上已经有了卡托普利，并且还有许多公司在研究该靶点药物，杜邦公司如果也竞争ACE靶点市场，赢面不大。尽管当时尚未有血管紧张素 II 拮抗剂问世，可 Taber 认为，一个新机制的药物如果成功会给该疾病领域带来新的治疗方案，为公司赢得巨大的利益，这远比仅对现有药物进行优化的意义更加重大。
01
陷于困境，武田为杜邦送大礼
1981年，刚从普林斯顿大学有机化学专业毕业的博士生JV Duncia，负责血管紧张素 II受体阻断剂项目的研发。他选择合成短肽类药物入手。Duncia选择合成肽类作为先导化合物的理由有二：一是一些文献中有肽类化合物作为拮抗剂；二是卡托普利的结构开发最初就是从肽类化合物优化得到的。
在经过大约一年左右的研究和无数次失败之后，得出了这样的结论：短肽片段的研究方向无法得到拮抗血管紧张素 II 受体的新药。杜邦的科学家也尝试了对受体结合方式的分析，并测试了杜邦化学库超过一万种分子，结果发现没有一个有效。寻找Ang II受体抑制剂就像是大海捞针。由于这样的负面结果，1982 年底，研究进入了停滞状态。
日本科学家抢占了先机。1982年，日本的科学家首次报道了血管紧张素 II的先导化合物咪唑-5-乙酸衍生物可以与血管紧张素Ⅱ受体结合，减弱由血管紧张素Ⅱ引起的血管收缩。并且更重要的是，这些化合物都不是多肽这个启示令杜邦的研究人员从中看到了新的研究方向：非肽类化学类似物。
1982年毕业于麻省理工学院有机化学专业的博士生DJ Carini加入杜邦公司，负责合成武田专利上报道化合物。AT Chiu 和PC Wong是两名药理学家，负责对合成得到的化合物进行测试。
结果从中筛选发现S-8307具有微弱竞争性的ＡＴ1受体拮抗剂作用，活性仅是肽类血管紧张素 II 拮抗剂的 1/1000。对于只有现有拮抗剂 1/1000 拮抗活性的分子，如果一定要达到药理作用，使用的剂量就必须是普通剂量的 1000 倍，这意味着如果开发成药人们得像吃饭一样吃药，而这在临床应用上是不可能实现的。这样的结果让研究又一次陷入了停滞。
02
坚持研究，曙光初现
在 S-8307 不尽如人意的体外活性实验之后，AT Chiu 和PC Wong认为可能体内活性的测试才能反映出化合物的真实水平。于是他们跳过体外实验结果，直接在动物体内展开药物疗效实验。
为了在动物实验中达到有效的血药浓度，在小鼠身上 S-8307 的用量达到了惊人的 100mg/kg（这意味着如果是人体实验，每次的服药量为 7 克, 而普通的降压药仅为 50 毫克）。事后 Taber 回忆说：“当时似乎是把动物加到药里而不是把药加到动物里。”
实验结果让人喜出望外。尽管 S-8307 的活性微弱，但是，却显出惊人的优点：S-8307 只结合血管紧张素 II 受体，对其他受体完全没有活性。选择性往往比活性更加的重要，高的选择性会产生极小的副作用。而其他制药公司，包括武田公司，却未发现S-8307具有如此高的选择性结合
与此同时，其它公司对武田专利产品的研究已经逐渐终止，因为他们发现这些分子的低活性，试图提高其活性的各项试验均失败，这再次促发杜邦内部“坚持还是放弃”的争论。
03
氯沙坦，千呼万唤始出来
在发现了 S-8307 体内选择性的优势后，Taber 力主继续研究，以S-8307为先导化合物，进行后续优化工作，设计新化合物，既能保留选择性，又提高对血管紧张素 II 的拮抗活性。
一开始Carini合成了一系列S-8307的类似物，Dunca也放弃了多肽合成的研究，转而加入Carini工作组。通过计算机模拟各种Ang II与受体的结合情况，他们发现，也许是S-8307少了一个羧酸基团，导致其结构不大并且结合力弱。于是合成出了EXP-6155和 EXP6803，发现活性分别提高了 10 倍和 100 倍，但都没有口服体内活性。研究人员还被告知，必须在6个月内，完成口服有效化合物的优化，否则将停止这一研究课题。
1986年3月，微冷，有风，天空有些许云彩。Ducia在不停的思索着药物的改进结构，突然间他奇思妙想，将羧酸基团换为具有酸性的四氮唑结构，甚至在Duncia设计出这个结构时，他自己都还不确定该结构是否能够成功制备。
人体的细胞膜是脂质的，药物分子想穿过细胞膜，其自身也必须是亲脂性的。研究人员认为EXP-6803不能口服，是由于亲脂性不够。于是又进一步进行优化。终于，EXP7711 成功合成，其活性与 EXP6155 一致，但是具有口服体内活性。1986 年 3 月， EXP7711再次被优化，活性又提高了 10 倍，让医学界等待了太久的氯沙坦终于合成成功了。与最初的 S8307 相比，氯沙坦的拮抗活性提高了 1000 倍，并终于拥有了口服体内活性。
牵手默沙东，沙坦终成“重磅炸弹”
氯沙坦合成了，但对氯沙坦的未来，杜邦的市场部和研发部却有着不同的看法。1987 年，杜邦市场部提交了一份针对氯沙坦的研究报告，报告表明他们对氯沙坦的推广持否定态度。在市场部看来，氯沙坦与市场上现有的 ACE 抑制剂没有差别，这样的产品并不值得投入。
对此，研发团队表示了激烈了抗议。他们认为，尽管都针对高血压，但氯沙坦绝对与 ACE 抑制剂截然不同，从机制看，氯沙坦的降压效果更明显，其对血管紧张素 II 的高选择性，副作用也会比 ACE 明显减少，最终研发团队的意见占据上风。
市场部与研发部对氯沙坦未来的争论，让杜邦认识到自身能力的缺陷。仅凭杜邦很难完成氯沙坦的成功上市和市场运作，他们也需要医药公司共同承担对氯沙坦推广的风险。
1990 年 1 月，默沙东与杜邦签署了合作协议。根据协议，杜邦授予默沙东对氯沙坦的上市、推广和销售等权利。在默沙东公司的推动下，氯沙坦于 1994 年 11 月作为第一个血管紧张素 II 受体拮抗剂首先在瑞典上市。
截止到 2005 年，氯沙坦达到了 30 亿美金的年销售额，远远超出上市之初预测的每年两亿美金，成为名符其实的“重磅炸弹”。1997 年，美国化学协会将“团队创新奖”颁给了杜邦公司和默沙东公司的研发人员。
04
ARBs家族，和而不同
在氯沙坦上市之后，一系列沙坦类的结构类似物及其复方相继研发出炉，繁荣了整个血管紧张素 II 受体拮抗剂市场。现在，血管紧张素 II 受体拮抗剂已经成为治疗高血压类增长最快的药物。
目前进入临床应用的ARBs主要有8种：阿齐沙坦（azilsartan）、坎地沙坦（candesartan）、依普沙坦（eprosartan）、厄贝沙坦（irbesartan）、氯沙坦（losartan）、奥美沙坦（olmesartan）、替米沙坦（telmisartan）、缬沙坦（valsartan）。
对于药物来说，前药亲脂性越强，生物利用度越好；活性代谢产物亲脂性越强，体内分布越好。为了增加亲脂性，很多种ARBs被做成了沙坦酯。除血管平滑肌外，血管紧张素受体还存在于很多组织当中（心、肾、脑等），因此亲脂性越强的药物对于组织RAAS系统的抑制越强。
我们可以借表观分布容积（Vd）来观察药物在组织中的分布，一般来说Vd越大的药物组织渗透性越好。目前组织渗透性最好的药物是替米沙坦，其它直接口服的沙坦类其次。
阿齐沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦具有比坎地沙坦酯、依普沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、缬沙坦更高的生物利用度。前药阿齐沙坦酯、坎地沙坦酯和奥美沙坦酯被完全转化为活性代谢物。而氯沙坦及其活性代谢物在人血浆中浓度相近。替米沙坦吸收最迅速，缬沙坦受进食影响最严重。
ARBs在消除途径上的差异很大，在肝肾功能不全的患者中需要着重考虑这个问题（见下文）。半衰期方面，氯沙坦最短，依普沙坦和替米沙坦最长。长半衰期对于24小时血压控制可能具有临床意义，在整个24小时内缺乏持续的降压可能与清晨血压升高有关，这可能导致高血压患者不良的临床结局。
肝功能损害对ARBs的药代动力学有不同的影响，需要在这类患者中考虑。严重肝功能损害的数据目前均缺乏。
肾功能损害对ARBs的药代动力学同样有差异，厄贝沙坦和替米沙坦即使受到严重肾损害也不会有影响。并且由于ARBs通常被归类为肾脏保护性治疗，因此肾功能损害的患者反而使用更多。