联合系统生物学与数学模型挖掘肿瘤的“致命弱点”
Eileen Kapotes是一名50多岁的教师，在之前与乳腺癌作斗争的四年中，包括全脑放射治疗在内，同时她一直在服用乳腺癌药物赫赛汀，但她的病情仍未得到有效控制。2016年，医生邀请她参加一项药物的临床试验，这使得她有机会尝试一种截然不同的治疗方法——名为ruxolitinib的药物，该药最初的宗旨在于治疗血液和骨髓相关的癌症。
ruxolitinib是哥伦比亚大学的系统生物学家Andrea Califano历时十年的研究产物。通过复杂的计算，他对维持癌细胞的分子网络进行建模，并将转录因子精确定位。Califano与José Silva合作，分析了其他患者对赫赛汀耐药的组织中的乳腺癌样本。分析结果表明，STAT3的转录因子在那些癌症中起着至关重要的作用。并且已知ruxolitinib可以抑制STAT3。
该策略以计算机算法为基础。通过使用数学模型模拟复杂的生物系统，如基因的相互作用等，Califano开发的算法是系统生物学的一个典型例子。Califano表示，他们已经建立了可以对每种不同肿瘤的特点进行逆向工程的算法，以便于了解药物的靶标。该领域已经引起了科研人员们的极大兴趣，但很少有在临床上取得成功的例子。
如果将肿瘤细胞的关键基因定位在异常调控网络上游较远的位置，靶向抑制它们将是一项艰巨的任务。但是靶向抑制调控肿瘤异常网络中的“瓶颈因子”也可以达到同等的效果【1】。
扼住肿瘤的喉咙
2015年，Califano与他的合伙人Gideon Bosker共同创立了DarwinHealth公司。该公司应用Califano的算法，通过识别患者肿瘤中的关键转录因子，并向医生建议靶向药物。尽管有人指出这种方法仅处于人体测试的早期阶段，其临床用途仍不完全明确，但这项工作仍赢得了许多其他研究人员的认同。
即将对Califano的算法进行最大的检验。哥伦比亚大学已投入1500万美元经费，用于在未来3年内，对其医院中的3000名癌症患者进行临床试验，使用DarwinHealth公司的算法分析每个患者的癌症，并推荐适用于每个病人的治疗方法。
Califano的算法的基础数据来自于转录组分析。该算法处理大量的RNA-seq数据，以揭示与健康组织相比，哪些基因在癌症中过度表达或表达不足。然后，算法使用方程式推断基因相互作用的模式，并在影响最大的转录因子上归零。
Califano与Mariano Alvarez合作开发了通过这些网络进行分类的更有效算法。目前，他们开发的名为VIPER（通过调节子分析虚拟推断蛋白质活性）的算法已被用于数十项关于遗传网络在膀胱癌、前列腺癌和肺癌中发生问题的研究。
Califano团队通过VIPER算法，在美国政府资助的Cancer Genome Atlas数据库中，查看了来自10,000多个个体肿瘤样本的RNA-seq数据。研究小组发现不同类型的癌症，比之前人们认为的，有更多共同点。这项分析目前正在发表中，至今已鉴定出407个转录因子，这些转录因子在所有癌症样品中均显示可能为是关键基因。
冷泉港实验室癌症中心主任David Tuveson表示，Califano的算法的优势在于，它们可以研究包括RNA和蛋白质在内的整个调控网络。Tuveson将VIPER算法应用于寻找胰腺癌的治疗方法。
DarwinHealth将Califano的算法与有关药物如何影响多个基因的实验信息数据库结合在一起，该数据库是通过对该公司已有文献和其他资料的审查而汇编的。遵循已建立的患者组织转移规则，世界各地的医生就可以将组织样本发送至哥伦比亚病理部门，在那里从细胞中提取RNA。
Califano和Bosker还向世界各地的其他研究人员授予DarwinHealth算法工具的使用权，帮助他们进行癌症靶点测试。
据报道，今年1月，北京大学肿瘤医院开始使用DarwinHealth的算法指导对患者的治疗。领导该项目的张小田表示，如果临床治疗的早期结果显示对患者有效，这项研究或将扩展到更多其他的医院。同时，张小田也表示说：“目前，这些临床研究都将集中在胃肠道肿瘤，特别是胃癌和食道癌上。”
参考文献