人类基因组计划30年，真的帮助我们了吗？下一步将何去何从？
埃里克·格林（Eric Green），美国顶级基因组研究机构的负责人，回顾了该领域的发展历程，并分享了他对未来的大胆展望。
1987年，当研究人员第一次使用“基因组学”这个词来描述DNA图谱这门新兴学科时，埃里克·格林（Eric Green）刚刚读完医学院。几年后，他发现自己正工作在这个年轻领域的最前沿：人类基因组计划。为了促进各个国家参与这项全球性的工作，美国国会于1989年成立了国家人类基因组研究所（NHGRI）。
整个人类基因组的测序从第二年开始，历时13年才完成。不久之后的2009年，格林（Green）接任了该研究所的负责人。到那时，国家人类基因组研究所（NHGRI）的使命已经发展到包括将基因组学领域扩展到医学领域。这意味着要资助和协调旨在查明导致遗传疾病的突变的项目，然后开发诊断这些疾病的测试和治疗它们的疗法。更通俗地来说，这意味着要获得证据，证明DNA数据可以有效地改善结果，即使对那些没有患罕见疾病的人来说也是如此。
基因组测序：将会变得和验血一样常规
为了帮助规划这一长远计划，格林（Green）的任务之一是定期为该领域制定战略愿景。他的团队在2020年10月发表了最新的预测，旨在表明人们在基因组中所取得的进步，找出技术差距，并激励和吸引科学家们从事这最具影响力的研究领域。格林（Green）和他的同事们首次勾勒出一组10个关于2030年人类基因组学可能实现的大胆预测。其中包括：高中生将在科学博览会上展示基因分析，医生办公室的基因组检测将成为和基础血液检测一样的常规工作。
在生活中，基因组学的应用无处不在
在那场测序竞赛开始30年后，我们或许已经到了早期基因组学时代的尾声，这是一个技术爆炸性增长的时期，它将带来了突破性的进展，比如第一只狗、鸡和癌细胞的测序，以及廉价的家庭DNA测试的出现。该领域已经成熟到这样一个地步：基因组学几乎无处不在，从对抗入侵的蝗灾到酿造口感更好的啤酒都能发现它的应用。基因组医学不再是理论上的东西，但它也没有到完全普及的水平。尽管科学家们已经绘制了人类基因组图谱，但他们还没有完全了解它。
未来，人类基因组计划将何去何从？
最近，格林（Green）在一场科技论坛中，讨论了其对基因组学的看法，以及下一个十年和基因组学的下一个时代可能会发生什么。为了让篇幅和清晰起见，笔者将此次论坛进行概要。那么接下来让我们来看看人类基因组计划将来会怎么发展吧——GolevkaTech
提问：
2020年10月，是人类基因组计划30周年纪念日。当你环顾我们今天所处的位置时，你对该项目将对医学领域所产生的影响有何期待？
埃里克·格林：
我从第一天起就参与了人类基因组计划， 说实话，再怎么夸张也不为过，当时我们不知道自己在做什么。我们有一个大胆而又宏伟的目标——就是要读出人类基因库中的30亿个字母，但我们没有任何技术可以做到这一点。当时我们没有任何办法，并且对未来也无法规划，甚至没有一个功能齐全的互联网体系。所以，作为一个年轻的内科医生，我认为他可以想象有一天基因组学可能会成为临床治疗的一部分。但我真的没想到这会在我有生之年发生。
如果我们追溯到10年前，没有人真正将基因组学用于医疗保健。当时我们幻想着有一个病人在我们面前时，即使我们不知道他们出了什么问题，但时只要对他们的基因组进行排序，就可以轻松找出答案。这在2011年的时候完全只是一个假设，而现在，这已经是例行公事了。至少对那些被怀疑患有罕见遗传病的人来说。
这太神奇了。但是，这与围绕人类基因组计划将要实现目标的一些炒作仍然相去甚远。2000年，时任NHGRI主任的弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在白宫发表讲话时说，可能需要15年或20年才能看到“治疗医学的彻底转变”，并承诺对从癌症到精神疾病的各种疾病进行个性化治疗。显然，这还没有完全实现。这是为什么呢？
部分原因在于基因组信息的复杂性。如果医生准备好使用这些信息，而患者也准备好对此采取行动，那么，投资1000美元（目前的商业价格）对我们的任何基因组进行测序，在我们的终身医疗的宏伟计划中都是微不足道的。所以我不认为这是问题所在。目前的问题是，对于一个普遍健康的人来说，我们不知道该如何处理这些信息。这就是为什么我还没有对自己进行基因组测序。
也就是说，你们目前阶段也无法实现？
没有，虽然我们有技术能力来生成序列，而且质量非常好。但是，在我们面前的数据和了解它的意义之间存在着巨大的差距。然而，这就是为什么我们有一个大胆预测，就是到达每一个我们所能知道人类基因的生物学功能的地方。我们正在努力朝这一方向前进，但这种进展很可能要用几十年而不是几年来衡量。
你认为有哪些新兴技术，正在加速缩小这一差距？
当然有，那就是今年的诺贝尔化学奖：Crispr基因编辑技术。很多时候，人们听到基因编辑技术，就会想到其可以为人们提供治疗。但到目前为止，其更大的用途是坐在替补席上。如果使用了Crispr技术，我们可以对那些永远不会进入人体的DNA片段进行编辑——让它们进入细胞系或细菌，然后进行测试，看看这些基因编辑是否具有功能性结果。随着基因组编辑和基因组合成方法的结合得越来越紧密，再加上越来越高性能的计算工具，在这么一个完美的时代，我们将有望真正改变生物发现的步伐。而现在，我们仅能依靠一篇篇关于一种基因组变异的现象发表论文，这只能为我们提供一个极为有限的信息量。与我们所要实现的目标是完全不成比例的。
所以，我们必须达到这样一种程度：即我们正在进行数百万次的改变，生成大量的数据，然后我们希望能通过AI来训练计算机以寻找模型。到了那个时候，我们甚至不需要做实验，因为我们可以根据过去1000次的实验来预测一个突变意味着什么。展望未来，这些都是可能会有所作为的工具。
从数字化和分析所有生物数据的角度来看，这听起来确实是一个很大的提升。
目前我们所面临的重大挑战中，至少有一半是计算性问题。这是一个极为有趣的问题。在某些方面，我们其实是自身成功的牺牲品，因为我们通过基因测序消除了许多技术障碍，现在最大的障碍是如何处理所有这些数据。科学的发展速度比我们计划这些事情的能力要快得多，即使是在美国国立卫生研究院（NIH）这样的地方。如果我今天能挥动“魔杖”重组NIH，就会有一个在数据科学领域领先的研究所。然而，现实是我们没有。
在未来的十年里，你认为还有哪些障碍会成为挑战？
嗯，我们现在遇到的一个问题是：并不是所有的保险公司都愿意为一个基因组序列付费。这对于患有未确诊且极为罕见疾病的人来说，是个极为严重的问题。在癌症和产前检测领域中，基因检测在全球范围内已经取得了很大的成功，并且已真正成为现今的主流手段。据统计，2020年大约有600-700万孕妇已经接受血液检测，以筛查胎儿基因缺陷。
另一个原因是对这项技术的吸收程度不均衡。在斯坦福大学、哈佛大学和贝勒大学，对患有罕见基因疾病的患者进行测序和诊断非常有效。但在美国蒙大拿州的农村里，它的效果并不好。因此，那些不在主要学术医疗中心工作、在农村腹地执业、受过良好教育的医生无法熟知最新、最全面的基因组医学知识，这成为了一个重要阻碍。因为我们面临的风险是现有健康差距的进一步恶化。如果只有最富有和最杰出的人才能接触到基因组学，那将是一场悲剧。这些挑战曾经是假设性的，而现在变得相当现实。
国家人类基因组研究所（NHGRI）计划，将如何应对这些挑战？
当然，这很复杂。这些问题涉及社会的许多层面。但是，我们将在2021年做的一件事是公布一项行动议程——在研究和临床方面，创造一支更加多样化的基因组学工作队伍。如果劳动力更加多样化，那么基因组学就会更统一地被医学界所接受。所以，这就是未来的趋势。
我们正在支持的另一个项目是努力获得一个参考基因组，它能捕获人类的完全多维多样性。目前我们所拥有的技术并不能做到这一点。例如，如果我们从亚洲对一些人进行抽样调查，对其的基因组进行测序，我们希望将他们的变异与一个适当匹配的对照组进行比较，这样就可以评估任何可能导致健康问题的罕见变化，或是导致健康问题发生的风险。如果我们所要比较的只是一个标准的参照物，就像我们现在的参照物一样，碰巧是由欧洲的DNA构成的，那就真的会产生误导。因此，这项泛基因组研究的目标是：始终提供一个合适的祖先匹配数据集，并且可用于医学解释。实现这一目标也是我们大胆的预测之一。
您提到了基因组学已经成为主流医疗保健的一部分的地方。那么，您认为哪个细分领域最难到达？
最难的一类是预防常见疾病——如高血压、糖尿病、心血管疾病、哮喘、孤独症、老年痴呆症等。我们已经开始为这些疾病开发了多种基因风险评估，但目前仍然不知道这些疾病的真正预测性如何。
因此，这是一种将数千个微小基因变异的微小影响相加的方法。那么，我们是否可以用它来估计一个人患上这些常见疾病的风险？
正确，我们有一些大型项目投资于大型研究，将多基因风险评分进行试行，以了解它们的预测能力，以及卫生保健专业人员和患者对此类信息的反应。因为另一个大问题是他们是否会移动指标。如果给你一个基因评分，告诉你患高血压和心脏病的风险更高，那你会注意饮食和锻炼，少吃盐吗？你的医生可能会利用这些信息让你从35岁开始每年做心电图，但你会预约并去体检吗？因为这才是真正的测试，如果基因组学真的能改变人们的行为。
基因组学和传染病呢？我写过很多文章，全球都在努力挖掘基因数据，以便更好地理解新冠病毒为什么会在不同的人身上引起如此广泛的症状。您认为该领域会如何帮助我们摆脱这场疫情？
这些主要研究确实说明了如今在生物医学领域很少有基因组学不起作用的问题。而且，它们对于帮助破译人类基因遗传对新冠病毒反应的贡献程度非常重要。
但我认为人类基因组计划最重要的遗产之一，是它永远改变了科学家分享基因数据的方式。如果你按照这次疫情的时间线，第一次病毒发现的报告是在12月下旬。在那之后的两周内，病毒序列就被公开发布。
我记得，那实际上是我写的第一个关于新冠病毒的故事，关于它是如何为公众健康赢得真正的胜利？
对！由于中国的努力，这个序列被立即用于病毒测试。这是开发疫苗的第一步，目前已被证明是有效的。如果你回到人类基因组计划之前，那将是前所未闻的。研究人员将对病毒进行测序，撰写一篇论文，提交发表，几个月后，当论文发表时，他们将公布序列。
在先前学术界一直都是这样做的，直到我们提出一种想法：让人们尽早获得不完美的数据，比以后获得完美的数据更好。许多科学家都很担心这会削弱他们获得荣誉和文章信用的能力。因此，我们还必须将期刊编辑和资助者聚集在一起，让他们创造并实施新的规则。这对我们来说很重要，因为人类基因组计划不是一个传统的科学项目。我们正在创建一个全新学术交流的资源社区。所以我认为基因组学在改变其他领域的文化规范方面值得一点赞扬，比如传染病。它最持久的遗产之一是它真正改变研究规则的方式。#转基因#
撰写：GolevkaTech
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