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抗栓在降低心血管事件的同时，可能会出现消化道出血并发症，使用PPI预防和治疗消化道出血至关重要！动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是国人致死首要病因，规范抗栓是降低心血管事件发生率的重要措施，然而抗栓也可能会带来出血等并发症，其中以消化道出血最常见[1]。因此，降低消化道出血风险的措施也成了临床医师不得不了解的内容。
多项研究证实，质子泵抑制剂（PPI）与抗栓药物联合使用，可以在不增加心血管风险的同时，降低消化道出血风险[2-4]。而且PPI本身安全性好，目前潜在的临床副作用发生率极低[5]。
目前国内外指南及专家共识均建议抗栓药物联合PPI使用：
表1 PPI联合抗栓药物使用的相关指南
需要注意的是，并非联用PPI和抗栓药物即可“高枕无忧”，对于有抗栓药物禁忌证的患者，如：合并急性胃肠道溃疡，则不应采取抗栓治疗。
因此在进行抗栓治疗前，建议反复评估患者的情况、抗栓治疗的适应证和禁忌证，进而采取合适的方案[6]。
图1 抗血小板治疗适应证评估流程
PPI特异性作用于壁细胞质子泵，与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，减少消化道溃疡的发生。
但是除胃内作用，PPI也是CYP2C19的抑制剂，可能会影响其他药物的疗效。因此需要谨慎选择抗栓药物。
1. 阿司匹林与PPI
阿司匹林的代谢途径并不包括CYP2C19，所以联用PPI降低消化道出血风险时，不会对阿司匹林的代谢和疗效产生干扰。这一点也得到了多项研究的证实。
2019年Gastroenterology杂志发表了COMPASS研究的事后分析[11]。该分析纳入17598名服用利伐沙班（2.5mg，bid）和（或）阿司匹林（0.1g，qd）的稳定型冠心病或者外周血管疾病患者，随机分配至安慰剂组（8807人）或泮托拉唑（40mg, qd）（8791人）治疗，其临床终点为：消化道事件（出血、消化道溃疡、糜烂、阻塞、穿孔等），并且对消化道出血进行了单独分析。
图2 PPI可以减少出血风险
该研究表明，在服用阿司匹林和（或）利伐沙班的患者中，联用PPI可以减少48%的消化道出血发生风险（HR, 95%Cl: 0.52, 0.28-0.94; P=0.03），尤其是对于已经有消化道损伤的患者，PPI的保护作用更为明显（图3B）。
整体消化道事件复合终点方面，PPI组虽未达到统计学差异，但也有降低风险的趋势（HR, 95%Cl: 0.88, 0.67-1.15; P=0.35，图3A）。
同年，还有一项纳入了5个研究（与单用抗血小板药物相比，抗血小板药物+PPI对消化道二级预防作用的相关研究）的荟萃分析[12]发表，其中共包含7399名有消化病史服用抗板药物治疗的患者，研究终点为消化道事件（消化性溃疡、穿孔等）、消化道出血。
图3 阿司匹林+PPI较单独使用氯吡格雷显著降低出血风险
该研究结果显示，使用阿司匹林+PPI与单独使用氯吡格雷相比，阿司匹林+PPI可以显著降低消化道出血（OR: 0.06, 95%CI: 0.01-0.34; z=3.24 and P=0.001）和消化道事件（OR: 0.06, 95% CI: 0.01-0.32; z=3.30 and P=0.001）风险（图4）。
由此可见，消化道出血风险较高的患者，盲目地将阿司匹林替换为另一种抗板药物并非明智之举。考虑到目前尚无PPI与阿司匹林间相互作用的证据，因此，可推荐阿司匹林相关的胃肠道出血高风险患者联用PPI药物[13]。
2. 氯吡格雷和PPI
氯吡格雷为前药，需经肠道吸收后，经CYP2C19酶氧化代谢，方可生成具有抑制血小板聚集作用的活性代谢物。作为CYP2C19酶的底物，PPI与氯吡格雷竞争性拮抗CYP2C19酶，减少氯吡格雷活性代谢产物的生成。
OCLA研究[14]以血小板反应性指数为终点，发现PPI（奥美拉唑）可以抑制氯吡格雷抗血小板反应性：单独应用氯吡格雷7天后，血小板反应性指数下降43.3%；但当与奥美拉唑联用7天后，血小板反应性指数仅仅下降了32.6%，与单独使用氯吡格雷相比，具有统计学差异（P<0.0001）。
PPI主要经由CYP2C19酶代谢，PPI降低氯吡格雷抗板作用的程度取决于PPI对CYP2C19的依赖程度。氯吡格雷与PPI相互作用的研究表明，奥美拉唑和埃索美拉唑降低程度最强，兰索拉唑中等，泮托和雷贝拉唑则最弱[7]。
OCLA研究[14]确实证实了在药物动力学上，PPI可以抑制氯吡格雷抗血小板反应性，虽然目前并没有明确证据表明，这种药物动力学层面的相互影响是否会对临床结局造成影响，但在临床中，仍然建议尽量避免与吡格雷相互作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。
3. 新型P2Y12抑制剂和PPI
普拉格雷主要通过CYP3A4、CYP2B6代谢形成，通过CYP2C19途径较少[15]，而替格瑞洛不需肝脏代谢即有活性，所以PPI对普拉格雷和替格瑞洛的抗血小板作用无明显影响。
一项有关健康人群应用PPI后的研究就表明：兰索拉唑对普拉格雷抗血小板作用无明显影响[16]；此外，另一项研究的结果也显示，104名高风险ACS患者同服普拉格雷与PPI后无明显相互作用[17]。在PLATO研究中，研究人员则发现，替格瑞洛联用PPI治疗与单用替格瑞洛治疗的血小板反应性相似[18]。
因此出血高危患者使用普拉格雷或者替格瑞洛时，可联用PPI[13]。
综上所述，PPI是抗栓药物的常用联合药之一，本身安全性较好，联用PPI可以降低消化道出血风险。
阿司匹林与PPI之间无药物相互作用，不会影响阿司匹林的疗效。
PPI竞争性拮抗CYP2C19酶，减少氯吡格雷活性产物，但是临床证据尚不能表明PPI会增加心血管事件的发生，我们应当尽量避免与吡格雷相互作用强的PPI，如：奥美拉唑和艾美拉唑。
PPI对普拉格雷和替格瑞洛的抗血小板作用无明显影响。
在临床工作中，抗栓药物的使用对于患者至关重要。平衡好缺血和出血的风险，用好PPI这把利剑，可以让临床医生在抗栓治疗中更加游刃有余、张弛有度！中南大学湘雅二医院心血管病研究室主任，中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长，主任医师、教授、博士生导师。现任中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委，中国医疗保健国际交流促进会动脉粥样硬化血栓疾病防治分会常委，湖南省心血管病专业委员会副主任委员，湖南省预防医学会心脏病预防与控制专业委员会副主任委员，湖南省病理生理学会心血管专业委员会副主任委员，Lipid and Cardiovascular Research杂志及《中国心血管杂志》编委，多项国际杂志审稿专家。主要从事血脂、炎症与动脉粥样硬化研究。先后在加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年。获得美国心脏病协会基金（1项）、国家自然科学基金（5项）、卫生部临床重点项目（1项）等科研课题10余项。在Nat Med, Eur Heart J等杂志发表SCI论文42篇。在美期间获专利创新奖2项。获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖4项。主编专著2部，参编专著7部。[1] Généreux P, et al. Incidence, predictors, and impact of post-discharge bleeding after percutaneous coronary intervention[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 66(9):1036-1045.[2] Bhatt DL, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17.[3] Hsu PI, Lai KH, Liu CP. Esomeprazole with clopidogrel reduces peptic ulcer recurrence, compared with clopidogrel alone, in patients with atherosclerosis. Gastroenterology. 2011 Mar;140(3):791-8.[4] Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar;108(3):308-28; quiz 329.[5] Corley Douglas A,Safety and Complications of Long-Term Proton Pump Inhibitor Therapy: Getting Closer to the Truth.[J] .Gastroenterology, 2019, 157: 604-607.[6] Valgimigli M, et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018 Jan 14;39(3):213-260.[7] Ibanez B, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018 Jan 7;39(2):119-177.[8] Collet JP, et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020 Aug 29:ehaa575.[9] 质子泵抑制剂预防性应用专家共识写作组. 质子泵抑制剂预防性应用专家共识(2018)[J].中国医师杂志, 2018, 20(12): 1775-1781.1008-1372.2018.12.005.[10] 孙艺红,崔荣丽.抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)[J].中华内科杂志,2016,55(07):564-567.[11] Moayyedi P, et al. Pantoprazole to Prevent Gastroduodenal Events in Patients Receiving Rivaroxaban and/or Aspirin in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology. 2019 Aug;157(2):403-412.e5.[12] Wu W, Liu J, Yu H, Jiang Z. Antiplatelet therapy with or without PPIs for the secondary prevention of cardiovascular diseases in patients at high risk of upper gastrointestinal bleeding: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med. 2020 Jun;19(6):3595-3603.[13] Stefan Agewall, et al. Expert position paper on the use of proton pump inhibitors in patients with cardiovascular disease and antithrombotic therapy. European Heart Journal (2013) 34, 1708–1715.[14] Gilard M, et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized， double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol，2008，51: 256-260．[15] FARID NA, et al. The disposition of prasugrel， a novel thienopyridine， in humans[J]. Drug Metab Dispos, 2007, 35(7): 1096－1104．[16] Small DS, et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008;48:475–484.[17] Aradi D, et al. Inter-patient variability and impact of proton pump inhibitors on platelet reactivity after prasugrel. Thromb Haemost 2012;107:338–345.[18] Storey RF, et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared to clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol 2010;56:1456–1462. 
