血液净化，如何选择抗凝方式？

血液净化是肾衰竭患者重要的肾脏替代治疗方式。在实施血液净化的过程中、血液和人工材料表面接触而导致凝血级联反应的激活、造成滤器和管路凝血。通过对血液进行抗凝、可有效避免凝血的发生、保证血液净化顺利实施。不同的抗凝方式由于其抗凝机制差异、存在不同的适应症及禁忌症。选择恰当的抗凝方式是安全有效开展血液净化治疗的前提。赵宇亮等医生将目前血液净化的各种抗凝方式予以综述，并概括其适应症、禁忌症及优缺点、供血液净化领域从业者参考。

普通肝素

• 普通肝素价格便宜，使用较为广泛。
• 普通肝素由约45个重复多糖单位组成线性结构，相对分子质量为4000~40000, 平均为12000到15000。
• 静脉使用时普通肝素的半衰期约为1.5 h。
• 普通肝素带负电荷, 可与内皮细胞、血小板、循环蛋白、巨噬细胞以及人工材料表面相结合, 并可经肝脏、肾脏及内皮细胞代谢。
• 普通肝素同时具有促凝血和抗凝血作用，一方面可通过激活血小板聚集而促进血栓形成，另一方面可通过上调抗凝血酶Ⅲ的活性产生更为强大的抗凝效果。抗凝血酶Ⅲ与普通肝素结合后, 其抗凝效果升高1 000至40 000倍，Ⅹ因子以及凝血酶等其他凝血因子的活性受到抑制。通过检测活化部分凝血活酶时间 (APTT) 可以方便地评估普通肝素的抗凝效果。普通肝素的半衰期较短，血液透析时需要给予负荷剂量和维持剂量，操作较为繁琐。
• 使用普通肝素抗凝最大的风险在于出血和肝素诱导性血小板减少症 (HIT)，其他潜在不良反应包括脱发、皮肤坏死、骨质疏松、高钾血症、血脂紊乱等。
• 局部肝素抗凝是指在体外循环的动脉端泵入肝素抗凝, 在静脉端泵入鱼精蛋白拮抗肝素的抗凝效果, 以起到局部作用的抗凝方式。
• 局部肝素抗凝具有抗凝效果好、出血风险小的优点, 缺点则在于难以准确把握鱼精蛋白用量、拮抗效果可能因解离而反跳等。

不同血液净化抗凝方式的比较

低分子肝素

• 低分子肝素由普通肝素进一步裂解纯化制得，其相对分子质量为2 000~9 000，平均约为5 000, 包含不超过15个多糖结构。由于分子链长度更短, 相较于普通肝素, 低分子肝素所抑制的抗凝因子更单一 (主要为X因子) ，生物相容性及药代动力学更为优越，HIT发生率较低。
• 低分子肝素的半衰期较长、非特异性结合较少，因此抗凝效果更为可控，近年应用已趋于普遍。
• 低分子肝素的缺点在于：价格比普通肝素高, 难以被鱼精蛋白有效中和，临床上需要专门检测血浆中X因子活性来评估抗凝程度等。
• 低分子肝素可以经肾脏代谢，可经血液透析 (尤其是高通量透析) 清除, 需考虑相应的剂量调整。
• Meta分析显示低分子肝素和普通肝素在血液透析患者出血风险方面无显著差异。
• 有研究则显示当血液透析患者从使用普通肝素更换为低分子肝素后, 其血脂异常得到改善。
• 尽管价格更为昂贵，但由于低分子肝素仅需一次给药即可基本满足4 h的透析抗凝需求，在节约耗材和人力时间成本方面存在一定优势。

无肝素抗凝

• 在有较大出血风险、肝素存在禁忌的患者，可考虑使用在无肝素抗凝下进行血液净化。
• 为防止凝血，通常采用每15~60 min使用100~200 ml生理盐水弹丸式冲洗管路。
• 无肝素抗凝法在降低出血事件方面具有优势, 有研究发现和使用肝素抗凝相比, 使用生理盐水冲洗可显著降低出血风险。
• 一项对照研究显示，无肝素抗凝下约有3%~10%的滤器因凝血而需更换，而使用肝素抗凝的滤器没有出现因凝血更换的现象。生理盐水冲洗会增加所需的超滤量，可导致低血压和管路凝血。生理盐水冲洗还会增加人力时间成本和开放性操作，因此不建议在长期维持性血液透析中采取此法。有学者甚至认为，如血液净化策略实施得当，在血管通路状态良好，无血流量剧烈波动，无管路抽吸现象，滤过分数控制在低于20%等情况下，抗凝方式并不是影响管路寿命的主要因素。无肝素抗凝的技术细节，例如是否一定需要生理盐水冲洗、冲洗的频率、冲洗的液体量等，都需要更多的循证证据加以明确。

枸橼酸

• 枸橼酸可络合血液循环中的钙离子，阻断凝血级联反应，从而起到抗凝作用。
• 枸橼酸抗凝是一种局部抗凝方法，通过在体外循环动脉端泵入枸橼酸、静脉端泵入钙剂，同时保证体外循环的低钙水平以及体内钙离子的稳定。
• 枸橼酸抗凝安全有效、不影响系统凝血功能，尤其适合在合并较高出血风险的患者中使用。
• KDIGO指南推荐在没有合并肝功能损伤和休克的患者中使用枸橼酸抗凝实施连续性肾脏替代治疗。
• 如枸橼酸络合过多的钙离子而得不到外源性钙离子补充，患者可能出现抽搐、心律不齐、低血压、心衰等低钙血症的临床表现。
• 枸橼酸抗凝更多应用于连续性肾脏替代治疗, 普通血液透析也开始尝试这一抗凝方法。
• 枸橼酸抗凝偏高的花费一定程度限制了临床应用，而反复采血检测循环中钙离子浓度及酸碱度、在静脉端或外周持续性泵入钙剂也增加了应用难度。
• 为减少操作的繁琐程度, 基于含钙置换液的简化枸橼酸抗凝法, 该法通过在置换液中配入钙离子, 省略了额外补充钙剂的操作, 抗凝效果亦确切有效
• 枸橼酸抗凝时, 血流量相对较低。受超滤量所限, 低浓度枸橼酸的给药剂量也不宜过多。由于枸橼酸经过透析器时会被透析清除, 滤器后管路的凝血是临床上需要克服的问题。有学者提出采用分段给药的方式，在滤器前输入枸橼酸的同时在静脉壶部位补充少量枸橼酸, 有效防止了因静脉壶凝血而提前终止血液透析, 提高了抗凝的有效性。但另一方面, 分段枸橼酸抗凝会增加操作的复杂程度、增加人力资源负担, 需要权衡利弊。

凝血酶抑制剂

• 阿加曲班是一种凝血酶抑制剂。由于价格较贵，阿加曲班通常在患者存在HIT、不耐受肝素的情况下作为替代抗凝药物。阿加曲班经肝脏代谢，在患者存在肝衰竭时不宜使用。因缺乏有效的拮抗药物，需警惕药物过量。

• 水蛭素是从水蛭中提取的一类具有抗凝作用的生物蛋白，可直接抑制凝血酶活性。主要经肾脏代谢，在尿毒症患者体内药物半衰期可长达35 h。因水蛭素同样缺乏有效的拮抗药物，临床应用需考虑安全性问题。

• 甲磺酸萘莫司他是人工合成的蛋白酶抑制剂，对凝血酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶等具有很强的选择性抑制作用。临床上主要用于治疗急性胰腺炎和弥漫性血管内凝血。甲磺酸萘莫司他的半衰期仅为8 min，多用于连续性肾脏替代治疗的管路抗凝。不良反应包括高钾血症、过敏及骨髓抑制等，且同样缺乏有效拮抗剂。

肝素类似物

• 达那肝素是一种肝素衍生物，与血小板结合后，释放的血小板因子较少，不易诱发血小板聚集级联反应，故而HIT的发生率远低于普通肝素和低分子肝素。
• 磺达肝癸钠是一种可与抗凝血酶结合的戊多糖类似物，经肾脏代谢，在肾功能不全患者中半衰期明显延长。更适合于需要持续抗凝的心血管疾病患者，而非普通血液透析人。

抗血小板聚集药物

• 前列环素可舒张血管平滑肌，并对血小板聚集产生强大的抑制作用。前列环素的半衰期仅为3-5 min，通过动脉端泵入体外循环后通过抑制血小板聚集而打破血栓形成的初始环节，以此达到抗凝 的目的。前列环素的不良反应包括头痛、头晕、颜面部充血、低血压等，治疗花费亦较高。在国内尚未被批准用于血液净化的抗凝治疗。

具抗凝活性的透析器

• 使用具有一定抗凝活性的新型透析膜 (如AN69ST膜）的透析器能在预冲时结合肝素分子，从而抑制血液和透析发生凝血反应，省去或减少透析时肝素的使用。使用该类透析器会增加操作复杂程度、提升耗材成本，另有研究报道该类透析器发生凝血的概率高达39%，故临床应用较少。

封管液

• 除了血液透析时的有效抗凝外，在透析间期对中心静脉导管进行有效封管也是保障管路通畅性的重要环节。
• 肝素是目前应用最为广泛的封管药物，但若肝素溢入循环可能造成严重的凝血功能障碍。
• 枸橼酸作为一种络合血液中钙离子的局部抗凝剂，则不会影响系统凝血功能，是一种更为安全的封管药物。
• 我们既往一项荟萃分析认为枸橼酸封管液和肝素封管液在维护导管通畅性方面无差异，但在预防出血事件方面则优于肝素封管液。
• 枸橼酸联合抗生素封管还可以降低导管相关血流感染的发生率。

• 既往曾有错误推注高浓度 (46.7%) 枸橼酸封管液后出现心源性猝死的报道，美国FDA发出警告禁用高浓度枸橼酸作为封管液

有效抗凝是顺利实施血液净化的基础

参考文献：赵宇亮,买红霞,付平.血液净化抗凝方式的选择.临床肾脏病杂志.2018;18(4):196-199.