乳腺癌SOFT
对于绝经前HR 早期乳腺癌患者，联合OFS(Ovarian function suppression,OFS)的治疗方案能显著改善DFS。而对于卵巢功能状态往往更活跃的年轻患者而言，内分泌治疗的风险与获益是否与总体人群保持一致呢？为此以下文字将对年轻亚组的结果作解析。
既往研究中显示，对于年轻患者 （＜35岁）往往有着 更差的预后。虽然年轻患者中三阴乳腺癌的比例较高，但近年来多项临床研究结果及大型数据库分析结果中，对于HR 的年轻患者中，同样观察到了相对更差的预后。
在SOFT-TEXT研究HR /HER2-的绝经前早期乳腺癌患者中，年龄＜35岁患者5年BCFI为79%，而同期45-49岁患者5年BCFI则为95%。联合OFS的治疗方案在5年BCFI中有显著获益，其中OFS AI对5年BCFI有10%-15%的绝对改善。对于年轻患者OFS联合治疗可能有着 更大的获益。但内分治疗获益的同时也会出现治疗相关症状，影响患者的生活质量，我们需要综合评估患者接受治疗的获益和风险，以帮助临床决策。
SOFT-TEXT研究中，入组的患者均为 HR 绝经前早期乳腺癌。对于SOFT-TEXT研究的设计（纳入标准、分组、用药方案及研究终点等）在此不作赘述，具体内容详见上期医点通。针对年轻亚组的结果分析，主要从 疗效、生活质量和依从性三个方面进行。
年轻亚组被定义为 年龄＜35岁的患者人群。
共有5707例患者纳入意向治疗（ITT）人群， 年龄＜35岁的患者582例（SOFT研究350例，TEXT研究232例），其中 76%为HER2-患者（n=442）。
共有4957例患者纳入生活质量评分（QOL）人群，QOL评分标准主要使用 国际乳腺癌研究组的生活质量核心量表，对于内分泌治疗相关的特异性表现重点关注治疗前、治疗开始后第6、12、18和24个月以及第3至6年每年的症状。所有指标均采用线性模拟自评量表，范围为0-100，数字越高表示生活质量越好。 临床显著变化被定义为差异＞8分。
1.年轻亚组患者特征：
总体来说，年轻亚组中 ER /PR-患者比例相对高，中高危患者多（T＞2cm、淋巴结阳性、G3、Ki-67高表达等）。且年轻亚组中大部分患者均需接受辅助化疗，SOFT研究329例（94%），TEXT研究191例（82%）
2.年龄因素对预后的影响：
与年龄≥35岁患者相比，年轻亚组相对具有更高的 肿瘤再发风险 （HR=1.43，95%CI:1.18-1.74）、 乳腺癌复发风险 （HR=1.53，95%CI：1.24-1.88）及 远处复发风险 （HR=1.52，95%CI:1.21-1.91）。
3.年轻亚组中HER2阴性患者治疗组获益分析：
由于在SOFT-TEXT研究入组前，曲妥珠单抗未被广泛用于HER2 患者的治疗，研究中HER2阳性患者未按照标准抗HER2治疗，为了排除抗HER2治疗上的差异对结果的影响，仅对HER2-患者作进一步分析。582例年轻乳腺癌患者中442例为HER2-。
SOFT研究中位随访5.6年及TEXT研究中位随访6年结果显示，HER2-的年轻亚组患者中有102例（23%）出现肿瘤复发（在≥35岁患者人群中只有8.5%出现肿瘤复发），其中81（18.3%）例为远处复发，死亡50例（11.3%），其中49例患者为接受化疗患者，而对于未接受化疗患者肿瘤本身风险相对较低，预后也相对更好，仅有1例死亡病例。
SOFT研究中，接受化疗的患者，TAM单药组、OFS TAM组及OFS AI组 5年BCFI分别为67.7%、78.9%及83.4%，联合OFS治疗绝对获益率分别为 11.2%及15.7%；三组5年 DRFI分别为74.6%、77.3%及84.4%，联合OFS治疗绝对获益率分别为 2.7%及9.8%。
SOFT研究中位8年随访时，不考虑化疗因素，年轻亚组TAM单药组、OFS TAM组及OFS AI组 DFS分别为67.3%、73.0%及77.4%，联合OFS治疗绝对获益率分别为 5.7%及10.1%。
TEXT研究中，接受化疗的患者，OFS TAM组、OFS AI组5年BCFI分别为79.2%及81.6%；两组5年DRFI分别为80.9%及81.0%，两组间对比无显著差异。
4.内分泌治疗相关的生活质量评分：
年轻亚组中大部分患者均接受化疗，因此QOL分析仅针对同时接受化疗的患者，共461例。两项研究中患者接受QOL评估时间不一致，TEXT研究中，基线QOL评估在化疗前进行，而SOFT研究中，基线QOL评估则发生在化疗后。这与两项研究中化疗及内分泌治疗用药的时机差异有关。临床显著变化被定义为QOL评分差异＞8分。
基线水平：由于已经接受化疗的原因，预期中SOFT研究中患者有相对更明显的治疗前症状。对比SOFT-TEXT研究中年轻亚组及年龄≥35岁患者人群基线QOL水平，SOFT研究中在潮热、大汗及骨关节疼痛中，两组间存在明显差异，年轻亚组相对受影响较小。而对于TEXT研究中及SOFT研究中其他症状类型两组间比较无显著差异。对比SOFT-TEXT两项研究我们发现，化疗相关症状会影响患者的生活质量水平，且年轻亚组中患者相对受影响较小。
内分泌治疗后水平：为了排除化疗对内分泌治疗相关QOL评分变化的影响，在此我们主要关注SOFT研究中 已经接受过化疗的部分患者在接受内分泌治疗后的QOL评分变化，共291例。在此我们重点关注第6、24及60个月3个时间点。对比这3个时间点的评分变化我们可以发现年轻亚组中 联合OFS治疗的患者6个月时大部分影响生活质量的症状表现最明显，随时间变化上述症状会逐渐改善且接近基线水平，而TAM单药治疗组则整体呈相反的变化趋势。其中6个月时最明显的治疗相关症状为 潮热及大汗，其他症状如 性趣丧失、骨关节疼痛、睡眠障碍等也较治疗前有显著差异。 OFS AI组中上述症状出现的时间更早，治疗负担更大，对患者的耐受性及依从性要求更高。
对比年轻亚组及年龄≥35岁患者内分泌治疗后QOL评分变化，调整治疗方案差异影响后，两组间只有 大汗这一症状有显著差异，其他常见症状如潮热、骨关节疼痛等症状两组间差异不明显。
5.内分泌治疗的依从性分析
所有参加SOFT-TEXT研究的ITT人群均纳入依从性分析。依从性被定义为按原方案持续内分泌治疗5年或直至肿瘤再发。其中改变内分泌治疗方案被认为是不依从的，但对于最初使用GnRHa达到OFS状态后选择手术去势或化疗去势的患者被认为是依从的。
年轻亚组中，19.8%早期停止了研究制定的治疗方案。对于口服内分泌治疗的不依从性，年轻亚组明显高于年龄≥35岁患者人群。1年内年轻亚组口服内分泌治疗不依从性的累计发生率为11%，随后的第2、3、4年累计增加至17%、21%及25%；同样的数据在年龄≥35岁患者人群中为9%、14%、18%及21%。其中年轻亚组中有470例患者被分配到接受OFS治疗组，其中6例未开始OFS，45例（9.6%）在接受GnRHa治疗后选择了卵巢切除术，另有5例患者直接选择了卵巢切除术作为OFS手段。其中大部分患者选择接受药物OFS治疗，但药物OFS的不依从性在年轻亚组中明显较高，其治疗不依从性第1、2、3、4年的累计发生率为10%、15%、20%及23%；同样的数据在年龄≥35岁患者人群中为8%、12%、15%及17%。
SOFT-TEXT研究中年轻亚组中高危患者相对比例较多，总体预后上比年龄较大的绝经前女性有更差的结果，其中HER2-患者，5年BCFI仅为79%。SOFT研究中，联合OFS的内分泌治疗方案在年轻亚组中获益显著。联合药物OFS治疗时，需权衡用药的风险与获益，在QOL评分上年轻亚组在治疗相关症状表现与年龄≥35岁患者人群基本保持一致，但在治疗依从性统计结果中两组间有明显差异，这可能与年轻亚组的生活习惯、生育需求及家庭社会责任等多方面相关。
本研究从疗效、生活质量和依从性三个方面综合分析SOFT-TEXT研究年轻亚组接受内分泌治疗的风险与获益。研究结果支持联合OFS的内分泌治疗方案在年轻女性患者人群中的应用，同时希望通过对治疗相关不良反应的分析提高患者的依从性。
对于SOFT-TEXT研究结果中年轻亚组的解读就为大家讲到这里。在下一期的医点通里我们将分析不同给药时机带来的影响，对SOFT-TEXT研究中同步化疗VS序贯化疗的结果作进一步解读，敬请期待哦！
参考文献
[2] Francis Prudence A,Regan Meredith M,Fleming Gini F et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer.[J] .N. Engl. J. Med., 2015, 372: 436-46.
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