神经指南：继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作和自身免疫相关癫痫：概念性定义
（癫痫）发作是免疫性病因所致脑炎常见的表现。此外，管理数据库研究表明全身性自身免疫性疾病的患者发作的风险增加。“自身免疫性癫痫”一词最初是在2002年作为一个概念提出的，因为大量不断出现的证据表明自身免疫机制在一部分“癫痫”患者中的重要性。在过去十年发表的文献中，“自身免疫性癫痫”一词的使用频率有所增加，其中涉及到具有不同寻常的发作频率和表现的难治性发作的患者队列，其病因被确定为自身免疫性脑炎。在这些患者中观察到的对免疫治疗通常有明确的疗效也强调了神经科医生在遇到具有相似特征的患者时考虑到自身免疫性脑炎诊断的重要性。然而，“自身免疫性癫痫”一词使用的激增也引发了人们对长期以来一直存在的癫痫和发作概念之间重要区别的批评。也有人呼吁，一旦脑炎的诊断成立，就应该完全取消这个术语，因为这个术语只强调了在这些疾病中出现的发作，忽略了患者其他重要的神经系统表现。
在最新的国际抗癫痫联盟（ILAE）定义和分类指南中，引入了“免疫性病因”的类别与结构、遗传、感染和代谢性病因并列。在该指南的评论部分，分类委员会明确地将抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAR）抗体或抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（Leucine-rich glioma inactivated1，LGI1）抗体相关自身免疫性脑炎作为“免疫性病因”的代表。“免疫性病因”被认为具有特殊的意义，因其确定了一组可能从病因靶向治疗中获益的患者，明显区别于其他病因组。
在自身免疫性脑炎的背景下使用“癫痫”一词受到了质疑，近期的一篇文章阐述了这些问题。作者强调许多与抗表面抗原的自身抗体相关的脑炎患者在治疗后能达到完全无发作，而且在多数情况下，甚至最终可完全停用抗癫痫药物（AEDs）。这些特征与癫痫的概念背道而驰，因为癫痫的定义是一种具有无诱因发作持久倾向性的状态。对于那些无需终生服用AEDs的患者，考虑到与慢性癫痫相关的社会羞耻感和限制，作者认为使用癫痫一词是不合适的，而且具有可能的危害性。作者建议在涉及这些疾病中出现的发作时使用“自身免疫性发作性疾病”的术语而不是“癫痫”。
显然，有必要对自身免疫性脑部疾病中出现的发作的术语进行标准化。ILAE做了巨大努力来阐明最适合用于发作和癫痫诊治的术语。一个重要的特征是区分急性症状性发作和癫痫。在本文中，ILAE自身免疫和炎症工作组对自身免疫性疾病中出现的发作提出了概念性定义，以便与目前ILAE的定义和概念保持一致。随后，我们将说明这些定义在作者所见病例中的应用。
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定义
1.1 继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作
逐渐增加的证据表明，某些针对神经元表面抗原的抗体对神经功能有直接的影响，这促使了旨在降低和消除抗体的治疗方法。此外，一些抗体（如LGI1）介导的脑炎对免疫治疗的早期反应表明，除了由抗体结合直接致病外，其他免疫机制也可能起作用。事实上，根据以往报道，大多数患者在通过免疫靶向治疗后，在自身免疫性脑炎其他症状得到缓解的同时，发作也显著减少或消失。在一项关于NMDAR抗体脑炎的研究中，88例患者在脑炎期间出现发作，其中超过80%的患者在起病6个月后发作消失，起病24个月后所有患者均达到无发作。有38%的患者早在发病3个月后就停用了AEDs，也仍然无发作。在LGI1抗体阳性的患者中观察到对免疫治疗的反应更迅速，51%的患者在开始免疫治疗后30天内面臂肌张力障碍发作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）消失。另一项关于LGI1抗体脑炎的研究表明，在21例随访时间超过2年的患者中，86%的患者在最近一次随访时已有超过1年的时间无发作，且72%的患者未服用AEDs。同一研究团队对110例发现NMDAR抗体、LGI1抗体或γ-氨基丁酸-B受体（GABABR）抗体的患者进行随访，随访时间中位值为27个月[四分位数值范围（IQR）15-49）]，有89%的患者达到了无发作。在98例达到无发作的患者中（使用或未使用免疫治疗），有76例（86%）在末次随访时已经成功停用AEDs，且未出现发作的复发。在12例仍服用AEDs的患者中，9例随访时间超过了12个月（个人咨询Dr de Bruijn医生）。据报道仅1例患者（LGI1抗体阳性）进展为癫痫，其余未达到无发作的患者均死于脑炎。
既往已有报道，许多自身抗体的复发通常伴随癫痫发作的复发，包括NMDAR抗体、GABABR抗体、LGI1抗体和接触蛋白相关蛋白（CASPR2）抗体。自身免疫性脑炎的复发率为15%-35%，这取决于抗体的种类。这类患者中发作的总体存在时间超出了通常使用的“急性”一词所指的范围，这对“急性症状性发作”的使用带来一定的挑战。然而，如果临床医生判定复发时出现的发作仍有可能是可逆的，那么将这种情况定义为“急性症状性发作”的复发而非“癫痫”仍然是合适的。
参考目前的ILAE术语，在自身免疫性脑炎背景下作为初始或者复发症状的发作最好定义为急性症状性发作，而非癫痫，尽管这些发作有时需要数周甚至数月才能缓解。对于这类患者，工作组建议使用“继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作”一词。对于这个术语，可以理解为有一个特定的疾病实体导致的发作。这意味着需要发现这个可能的疾病实体，并指明发作是自身免疫性疾病的结果。
1.1.1 自身免疫相关癫痫 与急性症状性发作的患者不同，一些免疫介导的脑部疾病患者出现的发作可变为慢性的，并且对AEDs和免疫治疗均无效。这可能在谷氨酸脱羧酶（Glutamic acid decarboxylase，GAD65）靶向抗体、肿瘤神经蛋白抗体[如Hu、MA2、塌陷反应调节蛋白（CRMP5）/CV2）]以及Rasmussen脑炎患者中更常见。在这些情况中，有证据表明细胞毒性T细胞在致病机制中发挥着重要作用，导致神经元死亡，而神经系统自身抗体更多的是作为免疫反应的副产物存在，并不具有直接的致病作用。在这种情况下，尽管进行了免疫治疗发作仍持续存在，表明具有持久发作的倾向性，因此符合目前癫痫的概念性定义。此外，在这些情况中能达到无发作的概率较低，表明在未来10年内再次出现发作的风险非常高，因此符合癫痫的概念性定义和实践性定义。
在这些情况中病因学特征的深层问题依然存在。“自身免疫性癫痫”一词暗示了病因完全是自身免疫性的。然而，在这些患者中也可能存在结构性病因，例如海马萎缩或Rasmussen脑炎中多灶性皮质细胞脱失伴有胶质增生。我们建议使用“自身免疫相关癫痫”一词，以强调免疫因素、脑炎后结构性损害或两者兼有（如病例3）均可能是导致这些患者的发作慢性化倾向的原因。“自身免疫性癫痫”一词的使用意味着目前存在活跃的炎症反应，并暗示免疫治疗应被视为主要的治疗方法。然而，免疫调节疗法在这些患者中往往无效。较不确定的“自身免疫相关癫痫”一词则允许考虑非免疫性因素（如结构性）也存在，并可能在发作的产生中起作用。这一概念使临床医生可继续使用常规方法治疗癫痫，或对经过严格选择的病例进行癫痫手术以处理已明确的结构性病因。
我们在自身免疫相关癫痫的背景下考虑两种框架的证据，注意到“免疫性”和“结构性”病因可以在同一患者中共存，且这两种病因均可能在发作的产生中起作用。某些观察结果支持“结构性（脑炎后）癫痫”的概念。T细胞介导的脑炎导致神经元脱失和胶质增生，已在Rasmussen脑炎及其相关的半球组织损害中证实。此外，对神经元抗体阳性患者手术后获得的组织进行组织病理学研究显示，存在包括海马硬化在内的不同程度的神经元脱失。然而，并非所有抗体介导的脑炎患者都存在核磁共振或组织病理学上的脑萎缩证据。事实上，导致癫痫的脑炎后结构性损伤可能是不明显的，在影像中并非总是可见的。
其他支持“免疫介导的癫痫”概念的证据。首先，结构性脑损伤并不总是足以导致癫痫。事实上，海马萎缩是LGI1抗体脑炎的常见结果，但根据初步的纵向研究，并不一定会导致癫痫。其次，即使在Rasmussen脑炎的晚期，仍可能存在少量的T细胞介导的炎症。同样，尽管没有证据表明GAD65和肿瘤神经元抗体在致病性或对免疫治疗的一致性反应中起直接作用，但这些患者的癫痫手术或脑活检的组织病理学常存在炎症证据。一个可能的假设是T细胞介导的炎症可能会使大脑发生持久性改变，从而导致这些患者出现自发性发作。
1.2 定义的讨论
我们建议从概念上区分作为活动性自身免疫性脑炎表现的急性症状性发作和自身免疫相关癫痫（表1）。
为什么癫痫专科医生未能一致的做出这种区分呢？因为急性症状性发作通常是指在脑卒中或头外伤等脑损伤之后7天内出现的发作。“急性”一词很容易与脑卒中或脑外伤等明确损伤后即刻出现的癫痫发作的时间框架相吻合，但是应用于自身免疫性脑炎引起的发作则更困难，因为起病时间有时是不确定的，而且在诊断和成功治疗之前发作可能已经存在数周或数月。然而，根据ILAE对“急性症状性发作”的定义，使用这个术语并没有具体的时间参数，仅要求发作出现在潜在疾病的“活跃期”附近。事实上，在这篇术语-共识的文章中，“自身免疫性疾病”是特别被提及的可能应用该术语的一个例子。自身免疫性脑炎中活动性疾病通常由实验室证据（如表面抗原的抗体滴度升高、脑脊液和影像学的炎症标记物）和活动性脑炎的临床证据相结合而确定。遗憾的是，鉴于临床表现的多样性，我们不能对这些疾病提出一个严格可操作的时间定义，这可能会因特定的相关抗体和免疫治疗时机不同而有所差异。
早期急性症状性发作可能对免疫治疗有效，但在自身免疫相关癫痫患者中，发作通常对免疫治疗无效。在这种情况下，癫痫一词优先用于其他类型脑损伤后出现反复发作，并且发作持续存在的时间超过了疾病活动期时间范围的患者。此类例子包括创伤性脑损伤和脑卒中后的癫痫。
生物标志物的作用，无论是在预测急性症状性发作后发展为癫痫，还是在慢性癫痫阶段区分“结构性”或“免疫性”病因，都将有助于制定实用性定义和确定未来的治疗方向。特异性的抗体和脑炎的类型可作为疾病早期有用的判断预后的生物标志物：如LGI1和NMDAR抗体引起的自身免疫性脑炎伴发的急性症状性发作最终缓解的可能性很大。而其他抗体（如GAD65抗体和肿瘤神经元抗体）和Rasmussen脑炎则与较差的预后和发展为慢性癫痫有关。由于数据有限，具体哪一种术语最适用于不太常见的抗体类型仍然未知，如GABAaR抗体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗体或胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗体。血清抗体阴性的自身免疫性脑炎病例的应用则更为困难。
1.2.1 有助于识别急性症状性发作和癫痫的特征
继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作通常比自身免疫相关癫痫更容易诊断。多种工具和标准可有助于识别自身免疫性脑炎患者。在此，我们总结了与自身免疫性脑炎中的发作相关的关键性临床特征。
1.2.1.1 临床特征 最近对继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作的临床特征进行了回顾。发作通常在病程早期就出现AEDs无效，也可出现癫痫持续状态。有FBDS的综合征高度提示为LGI1脑炎。其他与LGI1抗体相关值得注意的伴知觉保留的局灶性发作类型还包括热气上涌感、感觉性和竖毛发作；然而，这些也可以见于其他的边缘性脑炎和非脑炎形式的边缘系统局灶性发作。阵发性短暂头晕并不常见，但却是LGI1抗体脑炎的特征，可能表现为眩晕样发作。与其他原因引起的局灶性发作相比，在各种抗体类型的成组患者队列中已报道的发作特征包括：多种发作类型、发作频率高、持续时间短、发作后意识混乱相对少见、围外侧裂症状（如多种形式的先兆、面部阵挛发作、感觉性失语）以及双侧强直-阵挛发作在夜间发生的倾向。最后，这些患者通常缺乏其他典型的癫痫危险因素，如热惊厥或癫痫家族史。
癫痫持续状态可发生在病程早期。在GABABR和GABAAR抗体脑炎中尤其常见。一项大型回顾性队列研究发现，在进行了抗体检测的新发癫痫持续状态的病例中1/3为自身免疫性原因（除外许多未做检测的患者）。值得注意的是，也纳入了临床意义不明确的抗体。在另一项前瞻性队列研究中，确认了1/4的癫痫持续状态患者为自身免疫性病因。
认知和行为功能异常通常伴随着继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作，从情景记忆丧失到伴随情绪、精神病和紧张症的复杂表现，可见于NMDAR抗体脑炎。自主神经功能异常和运动障碍，如口面部运动障碍，也是NMDAR抗体脑炎的特征，开始时可能误诊为癫痫发作。自身免疫性脑炎发病前可能有病毒感染的前驱症状。最明显的例子是单纯疱疹病毒脑炎，NMDAR抗体脑炎可在其初期缓解的几周后发生。既往尤其是在癫痫发作开始的几年前存在恶性肿瘤病史，提示副肿瘤性脑炎的可能。最后，有全身性自身免疫性疾病的个人史或家族史也是可能的危险因素。
1.2.1.2 辅助检查 尽管神经影像学检查可能是阴性的，尤其是在NMDAR脑炎中，但仍有几个影像学表现提示自身免疫性脑炎，包括典型的颞叶内侧FLAIR高信号，以及急性期灰质和/或白质多灶性FLAIR高信号。钆增强和弥散受限也可能伴随FLAIR高信号出现。在表现为发作并发现髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体的儿童中，可以在长达数月至数年的时间中只有非特异性孤立性白质病变，而无其他急性播散性脑脊髓炎以及提示自身免疫性脑脊髓炎的影像学特征。脑脊液（Cerebralspinal fluid，CSF）中存在提示炎症的表现，如细胞数增多、蛋白或IgG指数升高以及出现寡克隆带，有助于支持自身免疫性病因的存在，但高达60%的患者缺乏上述表现，尤其是LGI1抗体相关的发作，包括FBDS在内。脑电图（EEG）异常在自身免疫性脑炎中常见，但正常脑电图并不能排除诊断。伴或不伴叠加β活动的广泛性节律性δ活动68（“极度δ刷”）是NMDAR抗体脑炎的特征；然而，通常情况下EEG所见并不是自身免疫性脑炎特有的。FBDS通常无EEG的相关性，或者可能有不明显的电衰减伴对侧额区慢波或超低频活动，这些变化是通过宽频带记录而非经典的常规临床操作发现的。最后，LGI1-抗体脑炎也可能与每日多次短暂的颞叶发作有关。
更具有挑战性的诊断困境是对缺乏明确脑炎特征的自身免疫相关癫痫的识别。例如，在缺乏边缘性脑炎病史的情况下，GAD65抗体可能与慢性癫痫相关。如前所述的在自身免疫性脑炎中观察到的发作特征，应在无其他脑炎特征的患者队列中进行研究，以改进我们对自身免疫相关癫痫亚型的理解。
接下来通过对作者所见到的典型病例的讨论，举例说明我们提出的自身免疫相关癫痫和继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作的概念性定义的应用。
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典型病例
2.1 病例1
患者，13岁（既往健康），女性。出现3次发作性反应性改变伴有头偏转，每次持续1分钟。EEG可见右颞慢波和尖波。头部核磁共振成像（MRI）正常。开始每日服用氯巴占后发作得以控制。在接下来的一周里，她出现了行为改变、躁动、重复和偏执的语言、讲话混乱，以及肌张力增高、肌张力障碍姿势、重复刻板的口部运动伴有噘嘴及持续的眼睑阵挛。患者的肌张力和肌强直恶化以及肌酸激酶升高与服用利培酮有关。CSF检查发现淋巴细胞增高（22/uL）以及NMDAR抗体阳性。未发现畸胎瘤。尽管静脉注射甲基强的松龙1g冲击治疗连续3天和血浆置换，10天内5个周期，其病情仍然恶化并进入重症监护治疗2周，以处理躁动、重复刻板动作和自主神经调节障碍。在此后的12周，逐渐恢复，出院时可行走和发声，但言语仍受限。在2年的随访中，该患儿回到学校，学习能力良好，但仍遗留注意力不集中、冲动控制问题和轻微的情绪失调。未再出现发作，出院6个月后停用了AEDs。
分类：继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作。特定病因：NMDAR脑炎。
讨论：在本例NMDAR抗体脑炎患者中，局灶性有知觉障碍合并运动症状的发作出现在疾病的急性期，在应用免疫治疗后好转，且成功停用了AEDs。因此使用“癫痫”这个词是不合适的。
2.2 病例2
患者，62岁（既往健康），男性。在家时出现几次茶杯掉落，其妻子观察到每次都与非常短暂的手臂抽动有关，常与同侧面部的痉挛同步出现。全科医生在诊所观察到了一次发作，持续约2s，然后转至神经科。在等待神经科预约的过程中，这些发作的频率增加至每日10次，有些发作之前有热气上涌至胸部的感觉，有些伴有短暂的方向感障碍，还有一些没有相关症状。在此期间，该患者能够继续从事管理工作，未出现健忘、行为改变或人格改变。约3个月后，到了预约的神经科就诊时间，其每日发作达有30次，这些发作在临床上诊断为FBDS。此外，还出现了单独的热气上涌感发作，伴随立毛，每天发作5次。在门诊共观察到6次FBDS，2次伴有意识障碍，基于临床怀疑可能存在LGI1抗体。随后开始静脉甲强龙冲击治疗（每天500mg，连续5天），治疗3天后发作停止。头部MRI、常规CSF和常规EEG检查均正常。1周后血清LGI1抗体阳性（滴度1：1000）。在随后的1年多时间里口服糖皮质激素逐渐减量，其从未服用过常规AEDs。
分类：继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作。特定病因：LGI11抗体脑炎。
讨论：此例LGI1抗体阳性患者，出现了几种局灶性发作症状，除FBDS外还包括自主神经症状和热气上涌感觉。发作在免疫调节治疗后消失，不需要抗癫痫治疗。由于缺乏脑炎的其他神经系统特征、影像学检查阴性和CSF检查正常，该患者不完全满足自身免疫性脑炎的标准。但是，鉴于其特征性表现，基于临床确定为LGI1抗体引起的脑炎。由于不需要使用AEDs治疗，且在免疫治疗后最终缓解，癫痫的诊断是不合适的。
2.3 病例3
患者，23岁，男性。4岁时有1次热惊厥发作史，出现了似曾相识感和惊恐发作。被诊断为焦虑发作，并进行了心理治疗，服用文拉法辛和米氮平。29岁时出现了3次无预警的双侧强直-阵挛发作，然而在其中1次发作的当天出现了多次似曾相识感和惊恐发作。头部MRI显示右侧杏仁核T2高信号。诊断为局灶性癫痫，似曾相识感和惊恐的感觉被解释为伴知觉保留的局灶性发作。开始服用左乙拉西坦，局灶性知觉保留性发作的频率从每天发作减少到每周发作。后来在30岁时检查发现睾丸精原细胞瘤，并进行了手术治疗。患者自诉存在认知损害，但广泛的神经心理学测试结果提示他的表现在正常范围内或高于平均水平，焦虑抑郁筛查亦无异常。EEG可见左侧和右侧颞区独立的慢波、右颞尖波和右颞发作。常规CSF检查正常，但血和CSF均发现Ma2抗体阳性。无论是AEDs治疗还是肿瘤切除、糖皮质激素以及硫唑嘌呤治疗都未能改善他的病情。在最近的随访中（32岁），视频脑电图（VEEG）、神经心理测试和头部MRI均没有变化。患者进行了双侧边缘系统脑深部电极评估，然后行右侧颞叶切除术。组织病理学提示为海马硬化3型和符合脑炎的炎性浸润表现。术后第一次随访还未进行。
分类：自身免疫相关癫痫。特定病因：免疫性（副肿瘤Ma2抗体边缘性脑炎）和结构性（海马硬化）。
讨论：该患者表现为慢性的伴知觉保留的局灶性发作和局灶性继发双侧强直阵挛发作，症状学和EEG表现符合局灶性癫痫，可能起源于颞叶。睾丸癌和杏仁核T2高信号提示副肿瘤性病因，血清和CSF中Ma2抗体阳性可确诊。尽管对基础的恶性肿瘤进行了充分的治疗和免疫疗法，但发作的持久倾向性提示癫痫的诊断是恰当的。组织病理学结果证实此患者是免疫性和结构性病因均存在的自身免疫相关癫痫。
2.4 病例4
患者，60岁，女性。因药物治疗无效的发作和精神状态改变转诊进行评估。在神经系统疾病出现的前一年，被诊断为1型糖尿病，之前无糖尿病史。其神经系统疾病开始于转诊前10个月，表现为亚急性起病的记忆丧失、不稳定感、体重减轻、阵发性焦虑、头晕、心悸、深呼吸和无反应的凝视。随后，她出现了精神混乱，失去执行多项任务的能力，并开始出现发作性幻听，被描述为“风呼啸”的噪音。这些情况每天出现数次，每次持续1-2min。
转诊前5个月呈经历了1次双侧强直-阵挛发作。有明显的低钠血症（112mEq/L）。头部MRI显示双侧海马、眶额回皮质、下丘脑的FLAIR高信号。EEG示右侧中央区、左颞区棘波和右额区发作。CSF检查显示有核细胞11个/高倍视野，蛋白27mg/dL（正常范围），IgG指数正常，血清病毒抗体和PCR阴性。胸、腹部和盆腔断层扫描（CT）未见异常。血清副肿瘤抗体阴性。尽管使用了左乙拉西坦、苯妥英钠和奥卡西平（在低钠血症好转后开始）治疗，发作仍在继续。神经系统查体提示患者存在定向力异常，时间认为是目前实际日期之前的15年，地点认为是300英里以外的家庭医生的办公室。其反复考虑那些即将到来的并不存在的责任。无失语症。轻微的共济失调步态。EEG监测显示多次右额颞区临床下和临床发作。血清GAD65抗体阳性，抗体浓度为556nmol/L（正常范围≤0.02nmol/L）。甲状腺过氧化物酶抗体也升高，但程度较轻（74.9IU/mL，正常≤9IU/mL）。复查CSF显示2个有核细胞，蛋白轻度升高（48mg/dL），脑脊液IgG指数轻度升高（1.0，正常=0.85），5条寡克隆带（正常<4条），GAD65抗体浓度为102nmol/L（正常≤0.02nmol/L）。给予甲基强的松龙1g静脉注射治疗，连续3天，然后是每周注射，发作频率有短暂改善，但在2周内复发，每天口服强的松60mg无效。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）无效。后续尝试静脉注射环磷酰胺0.8g/（m2·月）持续6个月及利妥昔单抗375mg/（m2·周）持续4周，亦无效。初次治疗9个月后，再次静脉使用甲基强的松龙无效。用拉考沙胺代替奥卡西平也收效甚微。使用中等剂量的地西泮（10mg，2次/d）发作频率有所减少，但也出现镇静作用。在最近一次就诊时（初次就诊8年后），患者每天仍有短暂的伴或不伴知觉障碍的局灶性发作，并有严重的顺行性和部分逆行性遗忘。头部MRI复查显示弥漫性脑萎缩，包括双侧海马萎缩并有T2高信号异常。
分类：自身免疫相关癫痫。特定病因：免疫性（GAD65抗体相关的边缘性脑炎）和结构性（海马萎缩）。
讨论：该患者发作开始时伴随着符合自身免疫性脑炎的特征（认知障碍、脑炎的MRI表现、CSF淋巴细胞增多及寡克隆带）。然而，在急性脑炎症状缓解后发作仍在持续并具有持久性。因此，适合使用癫痫的诊断。免疫治疗和AEDs效果不佳是高滴度GAD65抗体相关癫痫的典型表现。最初的CSF和影像学异常提示疾病起始时存在免疫病因。与病例3相似，双侧海马萎缩提示其癫痫同时存在结构性病因。
2.5 病例5
患者，32岁，男性。存在前驱口唇疱疹病史，并出现发热、恶心，随后出现持续2min的双侧强直-阵挛发作。尽管在其入院后应用左乙拉西坦、拉考沙胺和苯巴比妥进行治疗，但每天仍有多次双侧强直-阵挛发作和局灶性伴知觉障碍性发作。随后的苯妥英钠和丙戊酸钠治疗方案均无效。在一周的时间里，出现了右侧局灶性知觉保留性发作，伴有运动症状（面部、上肢和下肢）。EEG显示频繁的左颞区起始的临床和临床下发作。头部MRI未见明显异常。CSF白细胞计数增高为13/μL。排除了包括单纯疱疹病毒脑炎在内的多种感染性病因。经验性静脉注射抗病毒和抗感染治疗无效。血清和CSF中包括GAD65抗体在内的神经系统自身抗体检测均为阴性。静脉注射甲基强的松龙皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin，IVIg）治疗6周后，患者发作频率出现明显和持续的改善。双侧惊厥发作和局灶性伴知觉障碍发性作停止，尽管仍有偶发的面部抽动。复查血清自身抗体，检测到低浓度的GAD65抗体（0.23nmol/L，正常范围≤0.02nmol/L）。
分类：继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作。特定病因：可能血清抗体阴性的自身免疫性脑炎。
讨论：急性起病的伴有运动症状的局灶性知觉保留性发作，存在前驱病毒感染症状，发作频率高，多种AEDs无效，是可能为自身免疫源性的潜在脑炎导致的急性症状性发作的特征。脑脊液淋巴细胞增多支持自身免疫性的病因。然而，该患者并不完全符合目前发表的“自身抗体阴性的可能的自身免疫性脑炎”的标准，因为缺乏与脑炎一致的头部MRI表现。仅凭自身抗体的缺乏不能排除自身免疫性发作的诊断，也不应仅凭这一点就阻止免疫治疗，在本例患者是有效的。GAD65抗体通常在滴度>20nmol/L时才引起自身免疫性神经系统疾病。本例患者中出现的低滴度GAD65抗体不具有诊断意义，考虑到低滴度的GAD65抗体在一般人群中的出现率为2%-8%，这可能是IVIg治疗的供给者效应而产生的假阳性。如果局灶性运动发作在充分的免疫治疗结束后仍持续相当长的时间，那么诊断为自身免疫相关癫痫是合适的。
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总结
急性症状性发作可由自身免疫性脑部疾病引起，在潜在的病因确定之前，患者可能到癫痫专科医生那里就诊。我们提出的术语“继发于自身免疫性脑炎的急性症状发作”是指发生在自身免疫性脑炎活动期的发作。相反，在经过充分的免疫治疗后发作仍持续存在并缺乏活动期炎症的明确证据时，我们提出“自身免疫相关癫痫”这一术语。这些实体之间的临床、治疗和预后的差异表明分别使用不同的术语是合理的。这些情况下的癫痫病因可能是免疫介导的结构性脑损伤、持续存在的活跃的自身免疫性脑部疾病，或两者兼有。自身免疫相关癫痫可发生在高滴度GAD65抗体阳性、肿瘤神经元抗体和Rasmussen脑炎的患者。这一术语也适用于自身免疫性脑炎急性期缓解后仍持续发作的少数患者。
鉴于这些个体在病理生理学、预后、治疗以及社会方面的差异，我们建议进一步完善目前的癫痫分类，以澄清继发于自身免疫性脑炎的急性症状性发作和自身免疫相关癫痫之间的概念差异。未来新型临床生物标记物对诊断和预后的改善可能会在临床过程中对受影响的患者更早地进行这种区分。
癫痫杂志 2020年9月第6卷第5期
作者：刘丹丹 邵晓秋（译）吴逊 关鸿志（审）