在医学界有几个当之无愧的的神药，以极低的价格、丰富的使用途径和不错的疗效荣获“神药”这一称呼，其中就包括大名鼎鼎的“神药”——二甲双胍。作为“神药”之一的二甲双胍，除了能降血糖，二甲双胍还能够改善血脂代谢、减少心血管并发症发生几率、减少炎症，甚至还有抗衰老和抗肿瘤的作用，自然是当得起“神药”的称号。最近，发表在《美国医学会肿瘤学杂志》（JAMA Oncology）上的一项研究证实了二甲双胍联合TKI抑制剂用于139名EGFR突变肺癌患者的治疗效果。实验组接受EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）+二甲双胍治疗，对照组仅接受EGFR-TKI治疗。二甲双胍联合用药组在各个评价指标上均取得了大胜。首先在无进展生存期(PFS)上，二甲双胍组达到了13.3个月，显著优于对照组的9.9个月，并且将疾病进展风险降低了40%；其次在客观响应率(ORR)上，二甲双胍组和对照组分别为71.0%和54.3%；二甲双胍组的患者的总生存期(OS)达到了31.3个月，对照组患者的OS仅有17.5个月，二甲双胍将患者OS延长了一年多之久。
另外在副作用方面，治疗相关不良事件的发生率和严重程度上两组没有差别，这证明二甲双胍作为肺癌联合治疗药物，对提高临床疗效延长患者生存很有意义，值得我们对它有所期待。国内一研究团队在著名期刊PNAS上发表重要研究成果，研究人员分析了数千名晚期结直肠癌患者的治疗数据发现，二甲双胍在携带KRAS突变的转移性结直肠癌患者身上表现出的抗癌活性非常强大。
该研究表明，对于接受标准抗肿瘤治疗的合并糖尿病的KRAS突变型结直肠癌患者，服用二甲双胍的中位生存时间比服用其他降糖药物延长 37.8 个月；中位无进展生存期延长8.1个月，为KRAS突变的结直肠癌患者受益于二甲双胍治疗提供了依据。一篇发表在《Clinical Cancer Research》上的研究，带来了二甲双胍提高免疫治疗效果的最新成果，是目前全球范围内第一个使用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床研究数据。
研究发现，二甲双胍可以使肿瘤免疫微环境往抗癌方向重新编程，增加了肿瘤中CD8+细胞毒性T细胞的比例。如果从肿瘤免疫微环境总体上看的话，二甲双胍治疗组45%的患者在治疗后，肿瘤免疫微环境往积极的方向发展，而安慰剂对照组这一比例只有8%。
此外，体外研究还发现，二甲双胍增强了巨噬细胞吞噬食管鳞癌细胞的能力。总的来说，低剂量二甲双胍激活了肿瘤的免疫微环境，增强人体自身的抗肿瘤能力，如果进一步与免疫检查点抑制剂联合使用的话，或许会有更好的效果。2020 年 7 月 31 日，中国医学科学院北京协和医学院的赵玉沛院士、吴晨教授、林东昕院士团队在 Protein & Cell 上在线发表了题为 Metformin inhibits pancreatic cancer metastasis caused by SMAD4 deficiency and consequent HNF4G upregulation 的研究成果。该研究发现二甲双胍可抑制由 SMAD4 缺乏和 HNF4G 上调介导的胰腺癌转移。
值得一提的是，为了研究二甲双胍对胰腺癌的疗效，作者还招募了139名同时患有Ⅱ型糖尿病的患者，这些患者在诊断为胰腺癌之前便在服用二甲双胍或其他药物。结果发现二甲双胍治疗可抑制SMAD4缺陷胰腺癌患者的肿瘤进展，并提高患者生存率，但对于SMAD4正常的患者并没有显著作用。
总的来说，这些结果表明二甲双胍是一种针对HNF4G治疗SMAD4缺陷胰腺癌的有效治疗药物。2020年7 月 2 日，中国科学院上海营养与健康研究所秦骏课题组、重庆军医大学大坪医院江军课题组、南京医科大学王晓明课题组合作在Cancer Cell发文报道二甲双胍可抑制 EZH2 高表达前列腺癌的进展 。
多项研究表明二甲双胍对多种癌症都有很强的保护作用，那作为“神药”，二甲双胍是怎么发挥抗肿瘤作用的呢？癌症的发生需要很多步骤，高血糖症可能会调节其中的一些进程。作为降血糖药物，二甲双胍可以通过胰岛素依赖性的（间接）和非胰岛素依赖性的（直接）途径发挥作用。
二甲双胍通过激活蛋白激酶（AMPK）调节体内的高血糖。而AMPK的激活会直接影响癌细胞的代谢，如通过抑制有丝分裂抑制细胞分裂，进而抑制细胞增殖；抑制脂肪酶，导致癌细胞脂肪酸利用率降低；降低促炎细胞因子水平等。在癌症中，作为细胞生长和增殖的重要调节因子的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）会过度活化，同时影响肿瘤进展以及对药物治疗的抵抗力，导致预后更差。二甲双胍激活的AMPK可以通过下调特异性蛋白转录因子和降低胰岛素样生长因子的水平抑制mTOR通路。胰岛素是一种生长因子，胰岛素水平的升高独立地与许多癌症相关。胰岛素可能通过胰岛素样生长因子-1 （IGF-1）受体发挥促有丝分裂作用。有证据表明二甲双胍可通过降低胰岛素和IGF-1的水平来显示抗癌特性。瘦素和脂联素是两种脂肪因子，具有相反的分子作用。血清瘦素的升高与肿瘤生长、转移的增加有关，脂联素对癌症发展有一定抑制作用。二甲双胍可以抑制瘦素产生并刺激脂联素产生，从而达到抗癌的目的。通过上面的信息，我们可以知道：二甲双胍在抗癌或辅助抗癌方面确实有显著疗效，但数据只是基于小部分临床试验的结果，目前还需要更大规模的研究来实锤效果。随着医学发展，我们相信作为有着63年服役年龄的“神药”二甲双胍，在癌症免疫治疗领域也慢慢焕发了新的生机；或许在不久的将来，二甲双胍也会凭借较低的价格和不错的辅助效果成为抗癌治疗大家族中的一员。而随着越来越多的药物加入抗癌治疗，一定会帮助更多的癌症患者战胜病魔，重获健康。参考文献：
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