免疫治疗时代 晚期NSCLC患者陷入吸烟悖论！
众所周知，吸烟是肺癌最大的罪魁。然而，如今成也萧何败也萧何，有研究提示吸烟的肺癌患者抗PD-1疗效更好。2020年11月，发表在《Lung Cancer》的一项研究，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中再次得出了相似的结论。
吸烟有害健康。目前，吸烟仍然是癌症主要可预防的风险因素，30%以上癌症死亡病例和80%以上肺癌病例可归因于吸烟，烟草的危害之大可见一斑。
吸烟通常与T细胞衰竭和程序性细胞死亡1（PD-1）上调导致的免疫逃逸有关。抑制PD-1和程序性死亡配体1（PD-L1）相互作用，可恢复T细胞的抗肿瘤活性。
抗PD-1药物已成为晚期NSCLC的标准治疗，或单药用于PD-L1表达患者，或与化疗联合用于所有患者。此外，现在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）常规用于预测抗PD-1获益与否，并据此为晚期NSCLC患者选择治疗。
除PD-L1表达外，肿瘤突变负荷（TMB）也可作为抗PD-1治疗获益与否的潜在预测指标。组织和血液中高TMB可能与更多烟草暴露有关。在CheckMate 227和MYSTIC研究中，TMB较高患者联合检查点抑制剂治疗，结局更好。
一些其他PD-1轴抑制剂研究显示，与从未吸烟者相比，当前或既往吸烟者应答率更高。例如，在KEYNOTE-001 I期研究中，当前或既往吸烟者（23%）的总应答率（ORR）高于从未吸烟者（10%）。
吸烟可能会通过影响肿瘤免疫微环境中不可测量的因素（例如炎症基因表达），来影响PD-1抑制剂的预后。
发表在《Lung Cancer》的该项研究，探讨了除PD-L1表达之外，吸烟状态对抗PD-1治疗患者预后的影响。
对在Princess Margaret癌症中心（PMCC）接受抗PD-1单药治疗的268例晚期NSCLC患者组成的前瞻性真实世界队列进行了分析。通过逻辑回归考察与治疗应答相关的因素（RECIST v1.1），包括PD-L1 TPS和吸烟状况。
结果显示，当前吸烟者和既往吸烟者对免疫治疗的总应答率（ORR）显著高于从未吸烟者（36% vs 26% vs 14%；p=0.02）。
在PD-L1 TPS≥50%的患者中，当前吸烟者对抗PD-1治疗的ORR优于从未吸烟者（58% vs 19%；p=0.03）。即使调整了PD-L1 TPS表达水平，当前吸烟者仍具有较高的应答率（调整比值比5.9，95%CI 1.6～25.0，p=0.03）。
探索性分析显示，与从未吸烟者相比，吸烟者的1年生存率更高（p=0.003）。
由此，作者认为，吸烟仍然是与抗PD-1单药治疗应答相关的重要因素。PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，与从未吸烟者相比，当前吸烟者更有可能对抗PD-1单药疗法产生应答。
上述研究中显示，PD-L1阳性肿瘤患者，与从未吸烟者相比，当前吸烟者应答显著更佳，包括接受抗PD-1单药治疗的PD-L1 TPS≥50%的当前吸烟者。研究还观察到，当前或既往吸烟者接受抗PD-1治疗后生存期也趋向于更长，这表明吸烟状况对患者可能是重要预测因素。也就是说，在晚期NSCLC中，吸烟与否可能一定程度决定着抗PD-1单药治疗的获益程度。研究者推测，这可能与吸烟引起的突变负荷较高有关。
另外，吸烟是否能用于预测化疗联合抗PD-1药物的获益，对于这一重要问题，该研究也未得出结论。因此，还需对在免疫治疗开始时或免疫治疗期间戒烟的人群的结局进行进一步评估。
总之，吸烟者抗PD-1治疗效果更好，这并不意味着鼓励人们去吸烟。首先，吸烟是引发肺癌的原罪，从不吸烟的人，患肺癌的风险明显低于吸烟者。其次，吸烟者抗PD-1治疗效果更好，并不一定意味着吸烟可增加疗效，可能只是抗PD-1治疗对这一群体更具针对性。
研究者特别提示，肺癌患者戒烟仍然很重要！
（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Lung Cancer. 2020 Nov 4;150:159-163.
Tobacco exposure and immunotherapy response in PD-L1 positive lung cancer patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33171404