指南解读│儿童风湿病国际相关诊治指南系列解读之四——儿童风湿病合并巨噬细胞活化综合征诊治指南解读
孙 利
中国实用儿科杂志 2020 Vol.35（4）：259-262
摘要
关键词
作者单位：国家儿童医学中心（上海） 复旦大学附属儿科医院风湿科，上海 201102
电子信箱：lillysun@263.net
1 MAS早期识别与诊断标准
1.1 早期识别的必要性 MAS的临床特征包括持续性高热、肝脾肿大、淋巴结肿大、出血以及脓毒败血症样症状。从临床特征来看，通常很难区分真正的败血症、疾病发作或MAS。尽管实验室异常与弥散性血管内凝血相似，表现为全血细胞减少、凝血障碍、低纤维蛋白原血症和D-二聚体升高，但是这些独特的特征通常发生在MAS晚期，易致诊断延误，病死率增高。阻碍MAS患者接受治疗和获得成功结局的最重要因素是诊断延迟。因此，早期识别MAS是改善预后的关键因素之一。
1.2 早期识别的方法——动态观察临床表现及实验室指标 早期识别和准确诊断的最佳方法是观察从基线开始的所有参数的动态变化， 以及对这类患者进行连续、 全面的体格检查［1］。有助于早期识别的临床表现包括， （1）热型改变：间歇发热转变为持续发热；（2）肝脾淋巴结肿大：多见于SJIA，活动期川崎病较难鉴别， 而SLE并不常见；（3）中枢神经系统功能障碍：约35%的MAS患者可发生， SLE中较难与神经精神狼疮相鉴别， 但若出现在SJIA和川崎病中， 需高度警惕MAS。有助于早期识别的实验室检查包括， （1）血常规改变：白细胞和血小板降低（即使数值在正常范围内， 如果呈现下降趋势， 如血小板低于181×109/L仍要警惕MAS）， SJIA的动态变化较为敏感， SLE有时则较难判断。（2）血清铁蛋白增高：特别是绝对值＞684 μg/L。（3）肝功能出现异常等。
2 SJIA合并MAS的分类标准及相关鉴别诊断工具
2.1 2016年MAS分类标准 为了确定更有效的标准，通过专家共识联合分析真实患者数据，研究者制定了2016版全身型JIA患者MAS分类标准 ［4］。其要求患者满足发热和铁蛋白升高（铁蛋白＞684 μg/L）以及其他［（1）血小板计数＜181×109/L， （2）天冬氨酸转氨酶＞48 U/L， （3）三酰甘油＞1.73 mmol/L（1560 mg/L），（4）纤维蛋白原＜3600 mg/L］任意2条标准， 即可诊断MAS， 敏感度73%， 特异度99%。
2.2 MAS/SJIA（MS）评分（鉴别SJIA合并MAS和SJIA疾病活动） 根据建立2016年MAS分类标准时收集的多国患者数据，研究者们在2019年制定并验证了鉴别SJIA伴MAS与活动性SJIA不伴MAS的诊断评分工具，即MS评分［6］。MS评分范围从-8.4到41.8，包括7个变量：中枢神经系统功能障碍、出血表现、活动性关节炎、血小板计数、纤维蛋白原、乳酸脱氢酶和铁蛋白，若MS值≥－2.1，则MAS的可能性大。敏感度85%，特异度95%。
2.3 MAS-HLH（MH）评分（鉴别原发HLH与SJIA合并MAS） 其实，一旦确立了SJIA等风湿性疾病的诊断，MAS（亦称R-HLH，rheumatologic HLH，风湿病HLH）的及时识别并非十分困难。真正的难点在于需要鉴别：（1）家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（familial HLH，FHL；primary HLH，PHLH）；（2）免疫缺陷噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（immune-compromised HLH，IC-HLH）；（3）感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（infection-associated HLH，IA-HLH）；（4）肿瘤相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（malignancy-associated HLH，MA-HLH）等。尤其是FHL和IC-HLH较易与SJIA合并MAS混淆。基因检测当然可以区分FHL和IC-HLH；然而，要获得结果目前大多需要几周时间，对危重患者的治疗及预后判断往往无法提供即时的帮助。故有学者研究了基于临床参数的诊断评分工具，可用于区分PHLH与全身型JIA中的MAS，即MH评分 ［7］。通过比较全身型JIA伴MAS患者与PHLH患者数据验证了上述评分工具；前者源于一个大型跨国回顾性队列，后者源于针对经基因确诊的HLH临床试验。该工具能以高敏感度和特异度区分这两种疾病。MH评分的项目包括发病年龄、中性粒细胞计数、纤维蛋白原、脾肿大、血小板计数和血红蛋白。最有可能提示PHLH，而不是全身型JIA伴MAS的因素是发病年龄≤1.6岁和中性粒细胞计数≤1.4×109/L。敏感度91%，特异度93%。
2.4 铁蛋白/红细胞沉降率比值 即铁蛋白与红细胞沉降率比值（μg/L÷mm/h）。众所周知，当患者进入HLH或MAS时，血清铁蛋白明显升高，而红细胞沉降率则因消耗性凝血引起纤维蛋白原耗竭而下降，这是该病的一个特征。比值＞21.5需要警惕MAS，与2016年分类标准相比，易于操作，可作为临床的初步判断，其敏感度82%，特异度78%。
3 MAS治疗方案的选择
3.1 糖皮质激素 确诊或怀疑MAS时应立即开始大剂量糖皮质激素治疗，最常用的是甲基泼尼龙冲击治疗，剂量为30 mg/（kg·d），最大剂量1 g/d， 静脉给药［8-9］。病情缓解后，可逐渐减少以避免MAS复发。
3.2 二线药物 （1）环孢素A：对于糖皮质激素耐药的MAS患者，肠外给药是非常有效的。环孢素A［2～7 mg/（kg·d）］的非肠道给药不仅能快速控制症状，而且可以避免过度使用糖皮质激素。病情缓解后，可改为口服。（2）依托泊苷等：尽管使用了糖皮质激素和环孢素，MAS仍持续活动则是一个巨大的挑战。在这些患者中，可以考虑使用依托泊苷（或VP16）、鬼臼毒素衍生物，通过与拓扑异构酶II和DNA形成复合物来抑制DNA合成，是HLH-2004治疗方案的主要组成部分。但其潜在、常见的药物毒性是临床使用的主要顾虑。（3）生物制剂［10］：传统治疗中，糖皮质激素、环孢素A和细胞毒性药物是MAS治疗的主要支柱。随着对MAS病理生理学的深入理解和新疗法的出现，一种广泛的免疫抑制治疗方法正在被“靶向的抗细胞因子疗法”所取代。这些治疗包括阻断白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-18、干扰素-γ的药物，以及细胞因子信号传导下游靶点的抑制剂（如Janus激酶）。细胞因子可以直接与生物制剂中和，如Anakinra（阿那白滞素）或Emapalumab（依帕伐单抗），亦可以通过用JAK抑制剂阻断信号通路来抑制。目前，国外通常用阿那白滞素（重组人IL-1受体拮抗剂，短效，阻断IL-1α和IL-1β的活性，其大剂量用于治疗感染的安全性亦获得证实）与其他药物，特别是糖皮质激素联合使用，以治疗MAS。依帕伐单抗（抗IFN-γ单克隆抗体）的Ⅲ期开放标记试验的初步结果证实了其可以有效中和炎症因子IFN-γ。目前已有一项正在进行的Ⅱ期临床试验，评估依帕伐单抗治疗SJIA合并MAS的疗效；在2019年欧洲风湿病联盟（EULAR）会议上发表的摘要显示，该研究的所有6例患者都获得了完全的临床疗效。以上有前景的新型治疗方法，仍需进行严格的研究，直接比较传统和新型治疗之间的差异；并有必要研究可用于临床的生物标记物，以确定哪些患者将对给定的治疗有反应。（4）其他：①静脉注射免疫球蛋白：对病毒感染引发的MAS有一定的疗效。②利妥昔单抗：如果MAS是由EB病毒感染所驱动的，则可以使用利妥昔单抗，因为这种方法已成功地应用于EB病毒诱导的淋巴增殖性疾病；在SLE合并的MAS也可能有效。
4 结语
参考文献 (略)
（2020-01-05收稿）