抗衰老靶点识别及健康老龄化药物的研发进展
一、模式动物寿命延长的机制
在模式生物 如线虫类的中，寿命可以通过单个基因的突变来显著延长。例如，人胰岛素样生长因子 1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)受体( IGF-1 receptor, IGF-1R)的线虫同源基因daf-2上的突变可抑制胰岛素或IGF-1信号(Insulin-like growthfactor 1 signalling, IIS)，从而使线虫的寿命将近翻倍。 由于IIS在营养传感中的作用，在 酵母、果蝇和老鼠等其他模式生物中，对 IIS 修饰也会影响其寿命。事实上对IIS抑制的影响与在多个物种延长寿命的饮食控制方法有诸多相似之处。此外，对其他生长、代谢和营养感觉途径 的靶点干预也能延长寿命，例如抑制mTOR (mechanistic target of rapamycin，mTOR)或激活AMPK(AMP-activated protein，AMPK)。这些长寿途径是相互交织在一起，或者通过其参与的效应蛋白直接相互作用，或者通过它们的网络通路及应激反应相互作用。这些作用也提示了衰老代谢与分子/细胞防御损伤之间的关联。
利用药理学对健康寿命进行研究可以建立寿命干预的理论基础。这方面比较深入的例子是雷帕霉素对mTOR激酶活性的抑制，其大大增加了小鼠以及其他模式生物的寿命。基于此，10年前美国国家衰老研究所(theUS National Institute on Aging，NIA)曾提出干预测试计划(theInterventions Testing Program，ITP)。该计划由三个中心组成，负责测试药物对小鼠寿命的影响。到目前为止，ITP已经发现，雷帕霉素、17α-雌二醇、去甲二氢愈创木酸、阿卡波糖、高剂量阿司匹林和低剂量二甲双胍的长期使用能延长寿命，但通常对雄性小鼠的作用弱于雌性小鼠。以二甲双胍为例，它不仅针对已知的衰老过程，而且有效地保护人类免受多种年龄相关疾病的影响。进而，二甲双胍治疗衰老(The Targeting Aging with Metformin，TAME)已开展临床试验，旨在确定二甲双胍是否能延缓老年人年龄相关疾病的发生，并为美国食品和药物管理局考虑将衰老作为一种疾病指征铺平道路。
二、人类衰老的遗传学进展
即使在现代社会条件下，人类的自然寿命也存在很大差异。尽管饮食、身体活动、健康习惯和心理社会因素在内的环境因素很重要，但人类寿命受遗传的影响仍不可忽视。这一观点可以通过比较百岁老人的兄弟姐妹和与同年代寿命70岁人的兄弟姐妹的存活率来证明。通过研究长寿人口的亲缘关系，并将他们的生存与来自同一地理区域的出生队列进行比较，以及比较同异卵双胞胎的死亡也可以证明遗传在人类寿命中的作用。这些研究表明，人类寿命的差异有25%可能是由遗传因素造成的，但在老年人中，遗传因素对寿命的影响更加明显(35%)。事实上，百岁老人的后代患与年龄有关的疾病的几率更低，而且在许多代谢和免疫相关参数方面，与年龄和性别相同的对照组相比，百岁老人的后代更健康或更“年轻”。
寿命极长的个体基因组包含了健康衰老和长寿的生物学蓝图。极端长寿是是研究调节健康寿命和寿命的遗传变异的理想表型。由于百岁群体的规模一般在数百人，科学家通过对具有极端表型的个体进行测序来发现具有较大影响的罕见变异。利用这种策略，发现了前蛋白转换酶枯草素/kexin9型丝氨酸蛋白酶(Proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9 serine protease，PCSK9)这一成功案例。PCSK9是一种通过调节低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)受体降解而参与胆固醇代谢的酶，被认为是降低血浆低密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病风险的药物靶点。针对 单个家族PCSK9突变引起的常染色体显性高胆固醇血症研究首先将PCSK9与胆固醇代谢联系在一起。健康个体中随后也发现了由于 PCSK9复合杂合子功能缺失突变而缺少循环的案例。这些发现表明，极少数PCSK9功能丧失突变的人在一生中没有由于极低胆固醇血症而产生不良影响，并且心血管疾病的风险显著降低，这为PCSK9抑制剂的开发提供了信心。近来，对PCSK9的抗体已经通过 临床试验被批准，另一种RNA干扰药物正在接受监管审查。与PCSK9突变类似，编码胆固醇酯转移蛋白(CETP)的基因中罕见的突变被鉴定出与加速动脉粥样硬化有关，从而带动了当前CETP抑制剂的开发热潮。
最后，通过在啮齿动物中将罕见变异引入编码基因的一个等位基因，可以验证候选的罕见变异对健康寿命的影响。但如果该变异位于基因的非编码区域，那么构建小鼠模型以直接验证该变异对寿命的影响非常困难。此时可以通过使用小鼠杂合子来确定该基因的低表达或过度表达的影响；或者携带该基因的额外拷贝，来检查该基因在寿命和健康寿命中的作用。最后的步骤是发现新的化合物或现有的药物，从药理学以模拟该变异对其同源途径或细胞功能的影响。可以通过建立细胞中的表型或荧光报告检测，来筛选能模拟遗传变异效应的化合物。
四、抗衰老总结和未来展望