风湿周刊·类风湿关节炎丨生物制剂 甲氨蝶呤 VS 柳氮磺吡啶 羟氯喹 氯喹，哪个疗效更持久
本期风湿周刊为大家整理近期类风湿关节炎治疗和基础研究动态（此次筛文时间节点为：2021.3.1-2021.3.15）。
治疗
生物制剂+甲氨蝶呤 vs. 甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹/氯喹的持续缓解率
Arthritis & Rheumatology
IF：9.586
瑞典学者开展了一项全国范围内的注册研究，对比了生物制剂+甲氨蝶呤（MTX）疗法和三联疗法（MTX+柳氮磺吡啶+羟氯喹/氯喹）在真实世界中治疗类风湿关节炎（RA）的疗效（主要关注持续缓解）。该研究共纳入了1502例患者，在MTX单药治疗失败后，1155例接受生物制剂+MTX治疗，347例接受三联治疗。
对于所有开始治疗的患者，治疗2年时，生物制剂治疗相对于三联治疗取得短期持续缓解（DAS28＜2.6持续6个月及以上）和长期持续缓解（DAS28＜2.6持续24个月及以上）的校正OR分别为1.92和1.62。而对于持续接受治疗的患者，经倾向评分校正回归分析后，治疗2年时，生物制剂治疗相对于三联治疗取得短期持续缓解和长期持续缓解的校正OR分别为0.85和0.76。另外，在随访期间任意时刻的生存分析（无论是否继续治疗）显示，生物制剂治疗相对于三联治疗取得短期持续缓解和长期持续缓解的风险比分别为1.15和1.09。
在所有开始生物制剂或三联治疗的患者中，生物制剂对于维持治疗和取得持续缓解更为有效。但在持续接受治疗的患者中以及在随访期间任意时间（无论是否持续治疗）的分析显示，两种疗法取得持续缓解的可能性相似。这说明：尽管生物制剂治疗有更大机会取得持续缓解，但对于部分RA患者，三联治疗可能仍然可作为生物治疗的替代方法，不会减少将来获得持续缓解的机会。
参考文献：Källmark H, Einarsson JT, Nilsson JÅ et al. Sustained Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis on Triple Therapy Compared to Biological Therapy - a Swedish Nationwide Register Study. Arthritis Rheumatol. 2021 Mar 7. doi: 10.1002/art.41720.
难治性类风湿关节炎和难治性多关节幼年特发性关节炎的疾病定义总结
Rheumatology
IF：5.606
研究者在6个医学数据库中检索了1998年1月至2020年3月的所有英文文献，纳入其中涉及到难治性（refractory disease）或无应答（non-response）RA/多关节幼年特发性关节炎（PolyJIA）定义，并且描述了清晰组分的文章并加以分析。
共有646项研究符合纳入标准，其中581项使用“无应答”，65项使用了“难治性疾病”的定义或描述。“无应答”研究中用来下定义的组分达39个，包括各种疾病活动度测量，强调在使用≥1 种生物类DMARD治疗后疾病活动和症状的持续。从明确定义“难治性疾病”的论文中可确定41个组分，分属三个关键主题：①对作用机制不同的多种药物耐药，通常≥2种 生物制剂；②症状和疾病活动的持续性；（iii）其他危险因素。最常用的术语是“难治性”（80%），而只有16.9%的人明确报告了这个定义产生的来龙去脉（例如临床经验或统计数据方法）。
参考文献：Chaplin H, Carpenter L, Raz A, et al. Summarising current Refractory Disease definitions in Rheumatoid Arthritis and Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis: Systematic review. Rheumatology (Oxford). 2021 Mar 12:keab237. doi: 10.1093/rheumatology/keab237.
间充质干细胞治疗类风湿关节炎和骨关节炎的临床应用进展
Frontier in Immunology
IF：5.085
间充质干细胞（Mesenchymal stem cell，MSC）具有抗炎、免疫调节和再生的特性，作为一种细胞疗法，已经应用了几十年。大家对该方法治疗关节炎性疾病同样给予了厚望，也投入了大量的经历。这篇综述总结了MSC治疗骨关节炎（OA）和RA的临床研究进展。在OA中的研究显示出积极的临床结果，该方法能改善关节功能、减轻疼痛和提高生活质量。在RA中的研究也展现出乐观的前景。多数研究得到了积极的结果且未发现严重的副作用，这证明MSC有可能会是治疗关节炎的有用武器。然而，还需要进一步的研究来探索该方法在临床环境中的适用性。
参考文献：Hwang JJ, Rim YA, Nam Y, et al. Recent Developments in Clinical Applications of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. Front Immunol. 2021 Mar 8;12:631291. doi: 10.3389/fimmu.2021.631291.
中日韩泛JAK抑制剂Peficitinib治疗RA的安全性和疗效
Rheumatology and Therapy
IF：3.615
Peficitinib为一种泛JAK抑制剂，日本、韩国和我国台湾学者联合开展研究，评估其在亚洲RA患者中的安全性、耐受性和疗效。本次报告了既往III期试验的长期扩展研究（LTE）最终分析结果。
共有843例患者接受Peficitinib治疗平均32.0个月（最长85.2个月），多数患者（64.4%）的最大剂量为100 mg/d。基线（LTE开始）时的ACR20、ACR50、ACR70分别为71.6%、52.1%和34.7%，到治疗结束时则分别为78.7%、63.3%和44.1%，应答维持。同时可观察到ACR和DAS28-CRP中各个指标的持续改善。
安全性方面，94.4%的患者出现治疗期间发生的不良事件（TEAE），多数为1/2级。最常见的TEAE为鼻咽炎（47.0%）和带状疱疹（17.3%）。16.6%的患者发生了导致永久停药的药物相关TEAE，严重感染、带状疱疹相关疾病和恶性肿瘤的发生率分别为2.7/百人年、7.3/百人年和1.2/百人年。不过，研究期间发生了两例死亡病例，死因分别为弥漫性大B细胞淋巴瘤和肺炎，分别为认为“多半”和“可能”与试验药物有关。
参考文献：Takeuchi T, Tanaka Y, Tanaka S, et al. Safety and Effectiveness of Peficitinib (ASP015K) in Patients with Rheumatoid Arthritis: Final Results (32 Months of Mean Peficitinib Treatment) From a Long-Term, Open-Label Extension Study in Japan, Korea, and Taiwan. Rheumatol Ther. 2021 Mar;8(1):425-442. doi: 10.1007/s40744-021-00280-5.
基础研究
肠-关节轴在类风湿关节炎中的意义
Nature Reviews Rheumatology
IF：16.625
RA是一种以侵犯关节为主的慢性自身免疫性炎性疾病，其发病机制尚不清楚。有一种假说认为，RA起源于黏膜部位，是由于黏膜免疫系统和局部异常的微生物群相互作用所致，随后转移到滑膜关节。
在这篇综述中，作者总结了肠-关节轴与RA的几个要点：①临床前RA和确诊RA患者的肺部、口腔和肠道微生物菌群组成发生了改变，提示黏膜菌群失调在RA的发展和持续中发挥了作用。来自RA小鼠模型的数据和对疾病临床前期的研究也支持这样的假设，即微生物群的改变早于疾病的发生。②某些RA患者出现亚临床肠道炎症，并与肠道通透性改变有关。③连蛋白家族肽是RA肠道通透性改变的介质，抑制它们可改善模型小鼠的关节炎严重性。④菌群失调和肠道通透性改变可导致先天免疫细胞长期激活。⑤先天免疫细胞从肠道到外周关节的再循环，至少可以接受部分RA患者的慢性炎症过程。⑥DMARDs可改变RA患者的肠道微生物组成，提示调节肠道菌群和（或）肠道屏障功能可能有助于预防或治疗RA。但是，上述肠道菌群的改变究竟是在全身炎症过程中肠道参与其中的特定结果，还是代表疾病的特定部位，仍有待探索。
参考文献：Zaiss MM, Joyce Wu HJ, Mauro D, et al. The gut-joint axis in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2021 Apr;17(4):224-237. doi: 10.1038/s41584-021-00585-3.
重新认识类风湿关节炎中TNF与RNAK-L的关系
Annals of the Rheumatic Disease
IF：16.102
在RA中，破骨细胞（OC）的生成增强导致关节破坏，肿瘤坏死因子（TNF）是众所周知的促破骨细胞生成因子，能指导人外周血中不同的OC前体细胞的分化。出生后，OC的分化和骨骼健康与循环中的髓系前体细胞有密切的关系。这项研究中，研究者分析了髓系前体细胞融合和OC正常发育所必需的核因子-κ配体受体激动剂（RANK-L）与TNF之间的相互作用。
结果显示，TNF是CD14+单核细胞（MO）向OCs分化的重要调节因子，可以抑制破骨细胞生成，促进巨噬细胞发育。而CD14-CD16-CD11c+髓系OC前体细胞不受这种负调控，这是一个既往未曾发现的全新细胞亚群。在健康人的CD14+MOs中，TNF通过TNFR1-IKKβ依赖性途径驱动RANK启动子的表观遗传修饰，阻止破骨细胞生成。而在部分RA患者中，CD14+MOs的表观遗传状态发生改变，导致TNF介导的OC稳态失调。这项研究从根本上重新定义了RNAK-L与TNF的关系，发现了非MO的OC前体细胞，这群细胞的表观遗传学特征使得不受TNF介导的信号调节。
参考文献：Ansalone C, Cole J, Chilaka S, et al. TNF is a homoeostatic regulator of distinct epigenetically primed human osteoclast precursors. Ann Rheum Dis. 2021 Mar 10: annrheumdis-2020-219262. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219262.
自身免疫性关节炎中浆细胞促进破骨细胞生成和关节周围骨丢失
The Journal of Clinical Investigation
IF：11.864
由破骨细胞造成的骨吸收可导致结构性关节损伤以及关节周围和全身性的骨丢失。关节周围骨丢失是RA最早期的表现之一，通常早于临床症状出现，其机制尚不清楚。滑膜成纤维细胞表达的NF-κB配体受体激活剂（RANKL）可诱导破骨细胞过度生成，从而导致关节糜烂，而淋巴细胞表达的RANKL在各种骨损伤中起何作用既往并不清楚，而本研究发现，浆细胞RANKL在关节炎关节周围骨丢失中有着重要作用。
研究中，研究者发现关节炎小鼠的骨髓中表达RANKL的浆细胞数量增加，这些细胞在体外能诱导破骨细胞生成。对B系细胞的RANKL行基因消融可改善自身免疫性关节炎的关节周围骨丢失，但不能改善关节侵蚀或全身骨丢失。另一方面，研究者发现确凿的证据证实，在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，滑膜成纤维细胞的RANKL是关节侵蚀的重要推手。
参考文献：Komatsu N, Win S, Yan M, et al. Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis. J Clin Invest. 2021 Mar 15;131(6):e143060. doi: 10.1172/JCI143060.
保护蛋白DX通过miR-20a抑制NLRP3炎症小体，恢复类风湿关节炎时Treg/Th17细胞的平衡
Cell death & disease
IF：6.304
在RA的进展中，调节性T细胞（Treg）与辅助性T细胞17（Th17）的平衡发挥了重要作用。我国温州医学院学者的这项研究首次证实：保护蛋白DX（protectindx，PDX）可以通过恢复Treg/Th17细胞的平衡，从而有效改善胶原诱导性关节炎的进展。
通过质谱分析，研究者发现与健康对照人群相比，活动期RA患者的PDX水平降低，而非活动期RA患者的PDX水平升高，血清PDX水平是RA活动度的潜在生物标志物（曲线下面积为0.86）。在胶原诱导性关节炎小鼠模型中的研究显示，PDX明显延缓模型动物RA的进展，上调Tregs和抗炎细胞因子，下调Th17细胞和促炎细胞因子。进一步的研究显示，核苷酸结合域样受体蛋白3（NLRP3）参与了PDX介导的Treg/Th17细胞平衡恢复、关节损伤改善和炎症反应减轻这一过程，并且PDX是通过miRNA-20a（miR-20a）来降低NLRP3的表达。
参考文献：Jin S, Sun S, Ling H, et al. Protectin DX restores Treg/T(h)17 cell balance in rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome via miR-20a. Cell Death Dis. 2021 Mar 15;12(3):280. doi: 10.1038/s41419-021-03562-6.
线粒体N-甲酰甲硫氨酸肽是类风湿关节炎疾病活动和中性粒细胞活化的“凶手”之一
Journal of Autoimmunity
IF：6.658
动物模型中，N-甲酰甲硫氨酸（甲酰化肽）可通过募集中性粒细胞和关节炎症导致关节损伤，这个作用可被非甾体抗炎药抑制。对于像RA这样的无菌性炎症，机体中甲酰化肽的主要来源是线粒体。然而目前还没有直接证据证实线粒体甲酰肽（mtNFPs）。
这项研究证实，与健康对照组相比，RA患者循环中线粒体甲酰肽（mtNFPs）的水平升高（总fMet，MT-ND6），并且其水平与疾病活动度相关，能区分活动性RA患者和非活动性患者或缓解期患者。基线的总fMet水平与当前和未来的关节受累相关，还能预测类风湿结节的发生（OR=1.2）。结合fMet总水平和ACPA，预测糜烂性疾病的作用更强（OR为7.9）。总fMet水平与炎症和中性粒细胞活化标志物相关。外周血中的mtNFPs在体外可通过FPR1依赖的机制诱导中性粒细胞活化。上述发现提示，循环mtNFPs可作为RA疾病监测和预后的生物标志物，还可能成为RA的新治疗靶点。
参考文献：Duvvuri B, Baddour AA, Deane KD, et al. Mitochondrial N-formyl methionine peptides associate with disease activity as well as contribute to neutrophil activation in patients with rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2021 Mar 10;119:102630. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102630.